革兰阳性球菌治疗策略.docx

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革兰阳性球菌治疗策略

革兰阳性球菌治疗策略

革兰阳性球菌治疗策略提纲重要的革兰阳性球菌及其耐药性重要的革兰阳性球菌感染治疗药物临床重要的革兰阳性需氧球菌葡萄球菌属（Staphylococcus）凝固酶微球菌科*链球菌属（Streptococcus）β溶血A组：

化脓性链球菌B组：

无乳链球菌α溶血肺炎链球菌（肺炎、脑膜炎）（儿童多见如大叶肺炎）草绿色链球菌（心内膜炎、龋齿）链球菌科β产强溶血毒素化脓性链球菌致病丹毒、风湿、肾小球肾炎无乳链球菌寄生于女性生殖道可感染新生儿和产妇。

草绿色链球菌：

溶血环边缘草绿色得名。

肺炎链球菌：

可噻肟、曲松。

*肠球菌（Enterococcus）粪肠球菌屎肠球菌链球菌科D群链球菌两者基本上:

年以来甚至倒过来（CHINET）年我院就是倒比例的*年CHINET监测网报告的分离率细菌百分率金葡菌肠球菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎链球菌β溶血性链球菌草绿色链球菌（无菌体液）近几年差不多。

阳阴比例:

葡萄球菌占比链球菌占比肠球菌近*家医院（CHINET）金葡菌：

平均耐药株检出率CNS：

平均耐药株检出率MSSA耐药率（CHINET））即使是敏感菌青霉素耐药率仍然非常高*MRSA耐药率（）磷霉素耐药率不到*MSCNS耐药率（）MRCNS耐药率（）氨苄西林舒巴坦耐药率小于磷霉素小于利福平左右*粪肠球菌耐药率（）肠球菌天然耐药的药物青霉素类（青、氨苄、阿莫、哌拉除外）头孢类（代、头霉素类）氨基苷类（庆大、链低浓度）林可霉素类、四环素类、氯霉素、SMZ莫匹罗星为什么要测定高浓度庆大霉素肠球菌是否能采用氨苄西林和氨基苷联合治疗肠球菌引起的严重感染如果庆大霉素低浓度耐药高浓度敏感仍可联合用药既然固有耐药为什么测定庆大霉素？

氨苄西林和氨基苷联合治疗肠球菌（粪）引起的严重感染是首选的方案*屎肠球菌耐药率（）屎肠球菌分离率首次超过粪肠球菌*A组链球菌耐药率（）B组链球菌耐药率（）草绿色链球菌耐药率（）PSSP耐药率（）PISP耐药率（）PRSP耐药率（）CLSI推荐G细菌可推导应用药物试验药细菌推测药敏磺胺异恶唑敏感或耐药所有菌属所有磺胺类敏感或耐药青霉素敏感链球菌氨苄、阿莫、阿莫棒酸、氨苄舒巴坦、克罗、唑林、地尼、吡肟、丙烯、噻肟、布烯、曲松、呋辛、泊肟、噻吩、匹林、拉定、泰能、氯碳头孢、美平CLSI推荐G细菌可推导应用药物试验药细菌推测药敏青霉素敏感葡萄球菌所有青霉素、头孢菌素、酶抑制剂、碳青霉烯敏感青霉素敏感或耐药肠球菌氨苄、氨苄舒巴坦、阿莫西林、阿莫棒酸、哌拉西林他唑巴坦敏感或耐药CLSI推荐G细菌可推导应用药物试验药物菌名推测药敏苯唑西林或头孢西丁耐药葡萄球菌所有B内酰胺类、酶抑制剂、碳青霉烯报告耐药四环素敏感所有细菌多西环素、米诺环素敏感红霉素敏感或耐药链球菌属罗红、克拉、阿奇、地红霉素敏感或耐药氨苄西林敏感或耐药肠球菌属阿莫西林、哌拉西林、含酶抑制剂敏感或耐药氨苄西林敏感粪肠球菌亚胺培南敏感抗G菌药物β内酰胺类糖肽类喹诺酮类氨基苷类四环素类大环内酯类林可霉素类利福霉素类恶唑烷酮类环脂肽类（达托霉素）酮内酯类（泰利霉素）链阳菌素类（奎奴普丁达福普汀）氯霉素磷霉素SMZTMP夫西地酸达托霉素（礼来）泰利霉素：

严重肝损害：

奎奴普丁达福普汀：

肌溶解*葡萄球菌MSSA：

糖肽、利奈唑胺、头孢（,）、氨苄西林舒巴坦、利福平、磷霉素、SMZTMP、喹诺酮类√根据自己单位青霉素、红霉素、克林霉素×MRSA：

糖肽、利奈唑胺、磷霉素、SMZTMP√头孢喹诺酮氨苷×MRSA（超级细菌）可选药物：

稳斯适SMZTMP（依据药敏）多西环素及米诺环素（如CAMRSA）。

重症感染还可用联用夫西地酸、磷霉素、利福平联合用药方案：

糖肽类磷霉素±利福平糖肽类氨基糖苷类糖肽类夫西地酸MSCNS：

头孢唑啉、头孢呋辛、氨苄西林舒巴坦、磷霉素、利福平、氨基苷、克林霉素、喹诺酮类（根据药敏）√青霉素、红霉素×MRCNS：

糖肽、利奈唑胺、利福平、磷霉素（根据药敏）链球菌A组链球菌：

青霉素、头孢菌素类、喹诺酮类、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺√红霉素、克林霉素×B组链球菌：

不选红霉素、克林霉素、喹诺酮类（药敏）余可草绿色链球菌：

不选红霉素、克林霉素余可PSSP与PISP：

不选红霉素、克林霉素链球菌（小结）可选青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类（根据药敏）但不可以选红霉素、克林霉素PRSP不可以选青霉素氨基苷天然耐药所有的链球菌都不产β内酰胺酶故不用酶抑制剂复合制剂肠球菌粪肠球菌：

万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、磷霉素、氨苄西林、呋喃妥因屎肠球菌：

万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、氯霉素、磷霉素（药敏）肠球菌细胞壁比较厚天然耐药比较多获得性耐药易得我国已有糖肽类、利奈唑胺耐药株*肠球菌首选：

青霉素或氨苄西林±氨基糖苷类（全身感染）磷霉素、呋喃妥因（仅用于UTI）青霉素耐药或过敏：

糖肽类、喹诺酮类、氯霉素（屎）或多西环素（根据药敏）、必要时联合磷霉素、利福平糖肽类耐药或过敏：

利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀、达托霉素替加环素头孢菌素无效！

固有耐药！

怀疑存在G菌感染时经验治疗链球菌感染：

可以选用青霉素头孢菌素葡萄球菌感染：

不可选青霉素红霉素肠球菌感染：

经验治疗应该推荐用糖肽类因肠球菌对青霉素、氨苄西林有一定的耐药率尤其是屎肠球菌耐药率非常高如果怀疑链球菌感染那么可以选用青霉素G可以选用头胞菌素。

如果怀疑葡萄球菌感染不要期望遇上一个不产青霉素酶的菌种。

如果是医院获得的感染要想医院获得病原体大多数对甲氧西林耐药要选用对甲氧西林耐药的葡萄球菌有效的药物尽管社区获得的感染里面还很少见但是必要的时候也要考虑到这种可能。

如果怀疑肠球菌感染经验治疗应该推荐用糖肽类因肠球菌里对青霉素G、氨苄西林还是有一定的耐药率尤其是屎肠球菌耐药率还是非常的高。

*这些药还能不能用？

红霉素：

耐药率高（葡萄球菌、肠球菌、链球菌）克林霉素：

耐药率较高（非耐药葡萄尚可）CHINET的数据是否高估？

克林霉素适应症中没有肠球菌*不推荐克林霉素单独用于治疗呼吸道感染肺炎链球菌对其耐药率且均为高度耐药对溶血链球菌、葡萄球菌作用差对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科等G菌无抗菌活性对不典型病原体无抗菌活性仅可作为抗厌氧菌药物与其他药物合用于呼吸道感染磷霉素（磷酸衍生物）繁殖期杀菌剂作用于细胞壁合成的第一步抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物（先用）几乎不与其它药物产生交叉耐药β内酰胺类、氨苷类、万古、喹诺酮类甲硝唑（围术期预防感染）磷酸衍生物一老药对葡萄球菌作用较强*分子量小不与血浆蛋白结合易于弥散进入各种组织和体液内在体内分布广泛磷霉素*在体内各组织有广泛分布半衰期h经尿经粪排出*磷霉素（CHINET）多数肠杆菌科细菌对磷霉素的耐药率＜敏感率为对尿标本分离的大肠埃希菌和粪肠球菌的敏感率均＞磷霉素可能作为治疗各种耐药G菌和G菌感染的替代选用药磷霉素钠（粉针剂）敏感菌引起的轻中度感染适合于联合应用每天静滴次每次静滴时间h引起高钠血症高血压心脏病以及水肿的患者需慎用钠分子量占*磷霉素钙（口服制剂）生物利用度低（）血药浓度低每天需要次用药最佳适应症为肠道感染磷霉素氨丁三醇（口服制剂）生物利用度是磷霉素钙的倍每天只需服药次患者依从性好一次口服g尿液中可维持磷霉素浓度＞mgL长达h以上最佳适应症为尿路感染治疗单纯性尿路感染空腹单剂量口服一次治疗复杂性尿路感染可连服三日一日次*夫西地酸肖永红：

我国临床治疗MRSA感染的抗菌药物仅有万古霉素与替考拉宁两种长期频繁的应用势必造成细菌耐药发生为此应该积极开发新的抗菌药物和重新评估既有的抗菌药物使临床治疗有更多选择避免单纯应用糖肽类药物所导致的耐药选择压力减低耐糖肽类药物葡萄球菌发生机会。

肖永红等：

夫西地酸对葡萄球菌体外抗菌作用研究中国抗生素杂志（）*夫西地酸吕媛对年CHINET收集的葡萄球菌也进行了研究夫西地酸独特的作用机制年仍对葡萄球菌（包括MR）具有高效抗菌作用抗菌谱窄不易引起其他菌株耐药组织、体液分布好半衰期长耐受性好已成为抗葡萄球菌的又一选择李耘临床药理学杂志（）*夫西地酸过去认为夫西地酸容易耐药现在发现其耐药主要发生在长时间单用之后而且停用一段时间耐药性会消失恢复敏感性MICMIC耐药率MICMIC耐药率MSSAMRSAMSSEMRSE夫西地酸半衰期h日脂溶性、高扩散性、易透细胞肝代谢部分代谢物存在弱于母体的活性号称无死角分布。

肝脏代谢几乎全经胆汁排出***万古霉素年美国《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关**万古霉素万古霉素治疗MIC值为mgL的金葡菌感染失败率＞美国临床和实验室标准协会（CLSI）在年将万古霉素敏感折点由mgL下调至mgL（年获FDA批准）治疗失败与MRSA的MIC=mgL有关SIR≤≥* 万古霉素问世不久即表现出独特优势：

在含万古霉素培养基上生长的葡萄球菌未表现出明显耐药。

当时耐青霉素葡萄球菌的涌现使美国FDA于年经“绿色通道”批准万古霉素上市。

《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》**◇非浓度依赖型◇预期PKPD参数是AUCMIC=万古霉素*药效学及药动学研究表明万古霉素对金葡菌的活性不依赖于浓度其效果的首要预期PKPD参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。

把作为AUCMIC的药代动力学目标值。

**万古霉素◇初始剂量应依据体重精确计算◇病情严重：

负荷剂量～mgkg◇其后应依据血清浓度调整剂量以达到期望谷浓度～mgL*为达到这一目标需要增加万古霉素剂量提高谷浓度。

**◇肾功能正常◇MICmgL◇～小时给药次◇次剂量～mgkg◇谷浓度保持在～mgL ◇可达AUIC万古霉素*对于大多数肾功能正常的患者如果万古霉素MICmgL每～小时给药一次每次剂量～mgkg就能达到理想的血清谷浓度。

推荐根据个体药代动力学调整以确保达到目标血清浓度。

当万古霉素单次剂量超过克时（例如克和克）输注时间应超过～小时。

**万古霉素超过克时（例如～g）输注时间应超过～小时。

*若患者病情严重为尽快达到理想浓度还可考虑给予～mgkg负荷剂量。

如果金葡菌的万古霉素MIC值mgL、万古霉素血清谷浓度保持在～mgL大多数患者可达AUIC。

**◇监测血清谷浓度：

最准确、实用◇谷浓度mgL金葡菌暴露于谷浓度mgL的环境中可能产生VISA万古霉素*《指南》指出万古霉素血清谷浓度是监测疗效最准确而实用的方法。

证据表明如果金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度mgL的环境中就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）。

因此推荐万古霉素血清谷浓度维持在mgL以上。

金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度mgL的环境中就能产生VISA提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。

**◇提高剂量和血清谷浓度◇增加组织穿透能力◇达到理想血清浓度◇改善复杂感染预后万古霉素*结合万古霉素药效学及药动学《指南》推荐通过血清谷浓度和剂量调整以增加组织穿透能力增加达到理想血清浓度的可能性从而改善某些复杂感染的预后。

**尽管万古霉素有一些副作用但《指南》认为增加剂量带来的收益胜于不良事件增加的风险况且这些不良事件大多可逆。

万古霉素**◇万古霉素MIC≥mgL◇肾功能正常患者◇常规剂量和给药途径◇难以达到AUCMIC◇选择其他药物替代万古霉素*如果万古霉素MIC≥mgL在肾功能正常患者（例如肌酐清除率～mlmin）应用常规剂量和方法难以达到AUCMIC的目标。

此时应考虑选择其他药物替代。

**◇血清肌酐浓度持续升高（增加）◇不能用其他原因解释◇应考虑万古霉素诱导的肾毒性万古霉素*如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加mgdl或较基线水平增加以上）并且不能用其他原因来解释时就应考虑万古霉素诱导的肾毒性。

**◇谷浓度监测肾功能不稳定长程治疗（＞～天）第剂之前   万古霉素*对于肾功能不稳定（无论是进行性恶化还是明显改善）和接受长程治疗（＞～天）的患者都推荐进行血清万古霉素浓度监测。

所有接受长程万古霉素治疗的患者都应至少在第剂之前进行一次稳态谷浓度的检测。

而对于短程治疗（天）或低强度剂量（理想的万古霉素血清谷浓度mgL）则不推荐连续监测（即在第剂前进行次及以上的谷浓度检测）。

现有证据认为万古霉素峰浓度监测并不能降低肾毒性发生率。

对于接受较大剂量万古霉素来维持谷浓度在～mgL的患者或正同时接受其他肾毒性药物治疗的患者最适合监测血清万古霉素谷浓度来降低肾脏毒性。

**两个误区◇万古霉素治疗MRS感染一定有效◇一旦万古霉素治疗失败全盘否定替加环素葡萄球菌（我院敏感率）肠球菌（我院敏感率）链球菌（未测属适应）学习体会！

欢迎指正！

微球菌科*链球菌科β产强溶血毒素化脓性链球菌致病丹毒、风湿、肾小球肾炎无乳链球菌寄生于女性生殖道可感染新生儿和产妇。

草绿色链球菌：

溶血环边缘草绿色得名。

肺炎链球菌：

可噻肟、曲松。

*链球菌科D群链球菌两者基本上:

年以来甚至倒过来（CHINET）年我院就是倒比例的*近几年差不多。

阳阴比例:

葡萄球菌占比链球菌占比肠球菌近*即使是敏感菌青霉素耐药率仍然非常高*磷霉素耐药率不到*氨苄西林舒巴坦耐药率小于磷霉素小于利福平左右*既然固有耐药为什么测定庆大霉素？

氨苄西林和氨基苷联合治疗肠球菌（粪）引起的严重感染是首选的方案*屎肠球菌分离率首次超过粪肠球菌*达托霉素（礼来）泰利霉素：

严重肝损害：

奎奴普丁达福普汀：

肌溶解*肠球菌细胞壁比较厚天然耐药比较多获得性耐药易得我国已有糖肽类、利奈唑胺耐药株*如果怀疑链球菌感染那么可以选用青霉素G可以选用头胞菌素。

如果怀疑葡萄球菌感染不要期望遇上一个不产青霉素酶的菌种。

如果是医院获得的感染要想医院获得病原体大多数对甲氧西林耐药要选用对甲氧西林耐药的葡萄球菌有效的药物尽管社区获得的感染里面还很少见但是必要的时候也要考虑到这种可能。

如果怀疑肠球菌感染经验治疗应该推荐用糖肽类因肠球菌里对青霉素G、氨苄西林还是有一定的耐药率尤其是屎肠球菌耐药率还是非常的高。

*克林霉素适应症中没有肠球菌*磷酸衍生物一老药对葡萄球菌作用较强**在体内各组织有广泛分布半衰期h经尿经粪排出*钠分子量占*治疗单纯性尿路感染空腹单剂量口服一次治疗复杂性尿路感染可连服三日一日次*肖永红等：

夫西地酸对葡萄球菌体外抗菌作用研究中国抗生素杂志（）*李耘临床药理学杂志（）*号称无死角分布。

肝脏代谢几乎全经胆汁排出** 万古霉素问世不久即表现出独特优势：

在含万古霉素培养基上生长的葡萄球菌未表现出明显耐药。

当时耐青霉素葡萄球菌的涌现使美国FDA于年经“绿色通道”批准万古霉素上市。

《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》*药效学及药动学研究表明万古霉素对金葡菌的活性不依赖于浓度其效果的首要预期PKPD参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。

把作为AUCMIC的药代动力学目标值。

*为达到这一目标需要增加万古霉素剂量提高谷浓度。

*对于大多数肾功能正常的患者如果万古霉素MICmgL每～小时给药一次每次剂量～mgkg就能达到理想的血清谷浓度。

推荐根据个体药代动力学调整以确保达到目标血清浓度。

当万古霉素单次剂量超过克时（例如克和克）输注时间应超过～小时。

*若患者病情严重为尽快达到理想浓度还可考虑给予～mgkg负荷剂量。

如果金葡菌的万古霉素MIC值mgL、万古霉素血清谷浓度保持在～mgL大多数患者可达AUIC。

*《指南》指出万古霉素血清谷浓度是监测疗效最准确而实用的方法。

证据表明如果金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度mgL的环境中就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）。

因此推荐万古霉素血清谷浓度维持在mgL以上。

金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度mgL的环境中就能产生VISA提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。

*结合万古霉素药效学及药动学《指南》推荐通过血清谷浓度和剂量调整以增加组织穿透能力增加达到理想血清浓度的可能性从而改善某些复杂感染的预后。

*如果万古霉素MIC≥mgL在肾功能正常患者（例如肌酐清除率～mlmin）应用常规剂量和方法难以达到AUCMIC的目标。

此时应考虑选择其他药物替代。

*如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加mgdl或较基线水平增加以上）并且不能用其他原因来解释时就应考虑万古霉素诱导的肾毒性。

*对于肾功能不稳定（无论是进行性恶化还是明显改善）和接受长程治疗（＞～天）的患者都推荐进行血清万古霉素浓度监测。

所有接受长程万古霉素治疗的患者都应至少在第剂之前进行一次稳态谷浓度的检测。

而对于短程治疗（天）或低强度剂量（理想的万古霉素血清谷浓度mgL）则不推荐连续监测（即在第剂前进行次及以上的谷浓度检测）。

现有证据认为万古霉素峰浓度监测并不能降低肾毒性发生率。

对于接受较大剂量万古霉素来维持谷浓度在～mgL的患者或正同时接受其他肾毒性药物治疗的患者最适合监测血清万古霉素谷浓度来降低肾脏毒性。