抗菌药和抗真菌药.docx

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抗菌药和抗真菌药

（AntimicrobialandAntifungalAgents）

基本要求

第一节磺胺类药物及抗菌增效剂

（AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynerists）

磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，

只有十几年的时间。

尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化

学的发展。

通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。

目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶（Sulfadiazine）和磺胺甲噁唑

（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸

（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细

菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶

酸为微生物生长中必要物质

，也是构成体内叶

酸辅酶的基本原料

。

PABA在二氢叶酸合成酶

的催化下，与二氢蝶啶焦磷

酸酯及谷氨酸或二

氢蝶啶焦磷酸酯与

对氨基苯甲酰谷氨

酸合成二

氢叶酸。

再在二氢叶酸还原

酶的作用下还原成

四氢叶酸，为细菌

合成核酸提供叶酸

辅酶。

由

于磺胺类药物和PABA

这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代

PABA位置，生成无功能的

化合物，妨碍了二

氢叶酸的生物合成

。

二氢叶酸经二氢

叶酸还原

酶作用还原为四氢叶酸，后者进一

步合成辅酶

F。

辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶

碱基的合成提供一个碳单位

。

人体作为微生物

的宿主，可以从食

物中摄取四氢叶酸

，因此，

磺胺类药物不影响正常叶酸

代谢，而微生物靠

自身合成四氢叶酸

，一旦叶酸代谢受

阻，生命

不能继续，因此微生物对磺

胺类药物都敏感。

本机理开辟了抗代

谢学说，所谓代谢

拮抗就是

设计与生物体内基本代谢物

的结构有某种程度

相似的化合物，使

与基本代谢物竞争

性或干扰

基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。

抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理

（Bioisosterism）。

代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。

甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸

还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。

它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制

作用。

其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，

影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。

与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，

使对细菌的耐药性减少。

甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。

通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：

1.氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

2.苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。

3.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本减弱。

4.磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增

加，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。

4-氨基若被在体内可转变为

游离氨基的取代基

替代时，可保留抗

菌活性。

1-，N4-均被取代时，若在体内

N4-氨基可被释放，仍有

N1-取代物的活性。

例

如柳

氮磺胺嘧啶

第二节喹诺酮类抗菌药

（QuinoloneAntimicrobialAgents）

喹诺酮类药物是继磺胺类抗

菌药后又一类划时

代的抗菌药。

1962年发现具有新的结构类

型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixicacid）到今天已经开发出数十

种喹诺酮类药物，

其中一些

的抗菌作用可与优良的半合

成头孢菌素媲美。

喹诺酮类药物的发展一般被

认为分为三代：

第一代是以Nalidixicac

id、吡咯酸（Piromidicacid）为代表的对革兰氏阴性菌有活

性的

药物，但抗菌谱窄，易形成

耐药性，作用时间

短，中枢副作用较

大，现已少用

。

第二代是以西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（PipemidicAcid）为代表，虽然仅对

革兰

氏阴性菌药物显活性但其副

作用较少，在体内

较稳定，药物以原

形从尿中排出。

对

尿路及肠

道感染也有作用。

特别是

PipemidicAcid由于在其分子中引入碱

性的哌嗪基团，使

得整个分

子的碱性和水溶性增加，从

而使其抗菌活性增

加，这主要归于哌

嗪基团能与

DNA

促旋酶

亚基之间相互作用，从而增

加此药对DNA

促旋酶的亲合力。

现

已证实喹诺酮类药

物作用的

靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ又称回旋酶。

第三代喹诺酮类抗菌药为在

喹诺酮的6

位引入氟原子，使得此

类药物具有良好的组

织渗

透性，药代动力学参数及吸

收、分布代谢状况

均佳。

具有抗菌谱

广，对革兰氏阴性

菌和阳性

菌及支原体、衣原体、军团

菌及分枝菌都有明

显的抑制作用，特

别是对包括绿脓杆

菌在内的

革兰氏阴性菌作用比庆大霉

素等氨基糖苷类抗

生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道

、

肠道等感染性疾病，已经成

为新一代的抗菌药

物，其发展速度极

快。

较为有代表性

的药物有

诺氟沙星（Norfloxacin

）、环丙沙星（Ciprofloxacin

）、依诺沙星（Enoxacin）、培氟沙星

（Pefloxacin）、氧氟沙星（Ofloxacin）、洛美沙星（Lomefloxacin）

、氟洛沙星（Fleroxacin）、妥

舒沙星（Tosufloxacin）、斯帕沙星（Sparfloxacin）

、左氟沙星（Levofloxacin）、妥美沙星

（Tomefloxacin）、巴罗沙星（Balofloxacin）。

COOH

喹诺酮类药物的构效关系：

1.N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或

与乙基体积相似的

乙烯基、氟乙基抗

菌活性最

好。

N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌

作用最好的取代基

为环丙基、而且其

抗菌活性

大于乙基衍生物。

N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基

取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2.8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、

甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。

在1位和

8位间成环状化合物时

，产生光学异构体

，以（S）异构体作用最强。

位上引入取代基后活性减

弱或消失.

位羧基和4位酮基为此类药物与DNA

回旋酶结合产生药效必不

可缺少的部分

，将酮

基被硫酮基或亚胺基取代及

3位羧基被其它含

有酸性基团替代时

，活性均消失。

在5位取代基中，以氨

基取代最佳。

其它

基团活性均减少。

位对活性的贡献顺序为

F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与

DAN回旋酶的结

合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加

1~70倍。

在7位上引入各种取代

基均使活性增加，特别是哌嗪基可使

喹诺酮类抗菌谱扩

大，其

次为二甲胺基、甲基及卤素

。

第三节异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药

（AntibacterialIsoquinolinesandNitrofurans

）

异喹啉类抗菌药

代表为氯化小檗碱（Berberine

chloride），它为黄莲和

三棵针等植

物的

抗菌成分，又称盐酸黄连素。

小檗碱以三种形式

存在，即季铵碱式（Ⅰ）、醇式（Ⅱ）和醛式

（Ⅲ）。

其中以季铵碱式最稳定，多以此形式

存在，可离子化，亲水性强，所以

能溶于水，难

溶于有机溶剂。

且生物利用

度低。

但在肠道中

的浓度较大，故用

于肠道感染。

因此

，临床主

要用于由痢疾杆菌、葡萄球

菌和链球菌引起的

菌痢及胃肠炎。

它

具有抗菌活性强、

毒性低、

副作用小、应用广

的特点，近来还发现其具有

阻断β-受体和抗心律失常的

作用。

小檗碱在碱

性溶液加热或被氧化剂氧化

均可使抗菌作用消

失。

另外还具有生

物碱的性质。

硝基呋喃类抗菌药作用于微生物

酶系统，抑制乙酰

辅酶A，干扰微生物的糖代谢，

而

起抑菌作用。

此类药物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表药物是

呋喃唑酮（Nitrofurazolidon

）和呋喃妥因（Nitrofurantoin）。

Nitrofurazolidon

因虽然对肠内病

源菌的有很强的抗菌活性，

其中包括各种沙门

氏菌、志贺氏菌、

变形杆菌、肠杆菌

、大肠杆

菌和霍乱弧菌。

但因口服时吸收很少，所以Nitrofurazolidon

只用于治疗肠道内感染。

Nitrofurantoin对许多革兰氏阳性菌

和革兰氏阴性菌都

有抑制作用。

Nitrofurantoin

一旦口服既

迅速被吸收，但其消除速度

很快，以致于在有

良好抗菌活性时，

在血浆中其浓度都

不能被检

测到。

但它尿中积累使其达

到治疗尿道感染的

浓度。

临床上治疗

大肠杆菌、变形杆

菌等引起

的泌尿道感染。

第四节

抗结核药物

（Tuberculostatics）

抗结核药物根据化学结构分为合成抗结核药和抗结核抗生素。

合成抗结核药主要包括异

烟肼（Isoniazid）、对氨基水杨酸（SodiumAminosalicylate）、乙胺丁醇（Ethambutol）。

抗结

核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素（Streptomycin）、卡那霉素（Kanamycin）、利福霉素

（Rifamycins）、环丝氨酸（Cycloserin）、紫霉素（Viomycin）、卷曲（卷须）霉素（Capreomycin）

等。

对Isoniazid的结构与活性关系的研究表明，Isoniazid具有较高的结构转属性，仅得到肼

基上端氮上被烷基和芳基取

代物，具有抗结核活

性，基本上为Isoniazid与醛缩合生成腙，其

抗结核作用与

Isoniazid

相似，但毒性略低，不损害肝功

能，常与乙胺丁醇

、乙硫酰胺合用。

Isoniazid

可与铜离子、铁

离子、锌离子等金

属离子络合，如与

铜离子在酸性条件下

生成

一分子螯合物，

呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物。

微量金属离子的存

在可使Isoniazid

溶液变色，故配制时，应避免与

金属器皿接触。

本品

受光、重金属、温度、

pH等因素影响变

质后，分解出游离肼，使毒

性增大，所以变质

后不可药用。

Isoniazid

在碱性溶液中，在有氧

气或金属离子存在时，可分

解产生异烟酸盐，

异烟酰胺及二异烟

酰双肼等。

Isoniazid

分子中

含有肼的结构，具有还原性

。

弱氧化剂如溴、

碘、溴酸钾等在酸

性条件下，均能氧

化本品，

生成异烟酸，放出氮气。

与

硝酸银作用，也被

氧化为异烟酸，析

出金属银。

Isoniazid

口服后迅速被吸

收，食物和各种耐

酸药物，特别是含

有铝的耐酸药物，例

如氢

氧化铝凝胶，可以干扰或延

误吸收。

Isoniazid

在包括病灶在内的

各种组织中均能很

好吸收，

它的大部分代谢物为失活物

质。

主要代谢物为N-乙酰异烟肼

，N-乙酰异烟肼的抗结

核活性仅

为Isoniazid的1％。

在人体内这种乙酰化作

用受到乙酰化酶控

制，它的活性是受其基因控制

，

以遗传正染色体形式产生，

具有高浓度此酶的

个体乙酰化迅速，

而具有低浓度此酶

的个体乙

酰化速度则较慢，这种乙酰

化速度的差异，决

定了对乙酰化速度

较快的病人需要调

节使用剂

量。

Isoniazid

的另一种代谢物为

异烟酸和肼。

对氨基水杨酸钠（

SodiumAminosalic

ylate）为一种常见的抗结

核药物，为依据苯甲

酸和

水杨酸能促进结核杆菌呼吸

这一事实，从代谢拮抗原理于

1946年找到了抗结核药物

，它的作

用机理为与对氨基苯甲酸竞

争二氢叶酸合成酶

，使二氢叶酸

形成发生障碍

，蛋白质合成受阻

，

致使结核杆菌不能生长和繁

殖。

盐酸乙胺丁醇

（EthambutolHydrochloride）

为随机筛选得到抗

结核药物，其分子中有两

个

手性碳原子，由于其分子的

对称性，故有三种

旋光异构体即右旋

体、左旋体、内消

旋体。

右

旋体的活性是内消旋体

12倍，是左旋体

200~500

倍，药用为右旋体。

虽然，对乙

胺丁醇进

行了结构改造但未发现好于

Ethambutol

药物。

Ethambutol

的氢氧化钠溶液与硫酸酮

试液生成

深蓝色的络合物。

利福平（Rifampin

）为大环内酰胺类抗生素

。

Rifampin

分子中含

1，4-萘二酚结构，在

碱性条件下易氧化成醌型化

合物。

其醛缩氨基哌

嗪在强酸中易在

C=N处分解，成为缩合前的

醛基和氨基哌嗪二个化合物

。

Rifampin

是抑制细菌

DNA依赖RNA聚合酶（DDRP），并且对

细胞内外的结核杆菌均显较

高的活性。

Rifampin对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性

菌的DDRP

都

有较强的抑制作用，但是，由于

Rifampin对革兰氏阳性菌的穿透性

很差，所以，

Rifampin

对

这些病源微生物的感染治疗

作用较少。

DDRP

的抑制导致在

RNA起始链的阻断。

其研究结果

已经表明；Rifampin萘核π-π键合到DDRP

蛋白质的芳香氨基酸的

芳核上。

DDRP

是一个含

有两个锌原子的酶

。

RifampinC5

和C6上氧原子与锌原子螯合

，这样增加了Rifampin

对DDRP

的键合，在Rifampin

分子中的

C17和C19上的氧和DDRP

形成较强的氢键

，也增加了Rifampin

对DDRP的结合。

这种结合导

致了对RNA以合成的抑制。

通过对天然利福霉素及其衍

生物结构和活性关

系的研究，得出如

下规律：

COO

CHO

NCH

1．在Rifampin的6，5，17

和19

位应存在自由羟基。

2．这些基团在一个平面上，并

且对与DDRP

结合有着十分重要的作用。

3．Rifampin的C-17和C-19

乙酰物无活性。

4．在大环上的双键被还原后，

其活性降低。

5．将大环打开也将失去其抗菌

活性。

6．在C-8上引进不同取代基

往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使

抗菌

活性显著提高。

第五节

抗真菌药物

（Antifugals）

抗真菌药物按结构可分为抗

真菌抗生素、唑类

抗真菌药物和其它

抗真菌药物。

抗真菌抗生素分为多烯类

和非多烯类，非多

烯类抗生素主要对浅

表真菌有效，其代

表药

物主要为灰黄霉素

（Griseofulvin）和西卡宁（Siccanin）。

Griseofulvin

对皮肤真菌有效，但

有一定毒性，一般只可外用。

多烯类抗真菌抗

生素已经发现由放

线菌产生约有60

多种，其分

子内都含有亲脂大环内酯环

，此环含有四、五

、六或七个共轭双

键的发色团。

且连

有一个氨

基糖，多烯类抗生素在水和

一般有机溶剂中的

溶解度较小，只是

在二甲基甲酰胺、

二甲基亚

砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。

临床上对常见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素B

（AmphotericinB

）。

多烯类抗生素主要用于深部真

菌感染，此类抗生素与真菌细胞

膜上的甾

醇结合，损伤膜的通透性，

导致细菌细胞内钾

离子、核苷酸、氨

基酸等外漏，破坏

正常代谢

而起抑菌作用。

除支原菌外

，细胞上缺少甾醇

的细菌不能被多烯

类抗生素所作用。

唑类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉唑（Clotrimazole）为这类

药物的先驱。

随后，大量的

唑类药物被开发，

不仅可以治疗浅表

性真菌感染，而且

还可口服

治疗全身性真菌感染。

唑类

抗真菌药物按结构

可分为咪唑类和三

氮唑类，咪唑类抗

真菌药物

有Clotrimazole

、咪康唑（Miconazole）、硝酸益康唑（Econazolenitrate

）、酮康唑

（Ketoconazole）、布康唑（Butoconazole）、氯康唑（Cloconazole）、芬替康唑（Fenticonazole）、奥西康唑（Oxiconazole）、硫康唑（Sulconazole）、噻康唑（Tioconazole），三氮唑类抗真菌

药物主要有氟康唑（Fluconazole）、依曲康唑（Itraconazole）、特康唑（Terconazole）。

唑类抗真

菌药物能抑制细胞色素

P-450,它能催化羊毛甾醇

14位脱α-甲基成为麦角甾醇。

唑

类药物环

上3位氮原子与血红素辅基

中三价铁离子结合

，阻止了用于插入

羊毛甾醇的氧活化

。

唑类抗

真菌药物抑制甾醇

14α-脱甲基酶导致

14-甲基化甾醇的积累，诱

使细胞的通透性发

生变化，

膜渗漏细胞结构被破坏，即而造成真菌死亡。

在唑类抗真菌药物中对值得注意的是

Fluconazole，它是根据咪唑类抗真菌药物效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。

它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。

Fluconazole对

新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜

组织胞浆菌等有抗菌作用。

其它抗真菌药物主要有萘替芬（Naftifine）具有较高的抗真菌活性和特比萘芬

（Terbinafins）和布替萘芬（Butenafine）。

测试题

一、A型选择题

1.最早发现的磺胺类抗菌药为

A.百浪多息B.可溶性百浪多息

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