抗菌药和抗真菌药.docx

1、抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药（ Antimicrobial and Antifungal Agents ）基本要求第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂（ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ）磺胺类药物的发现，开创 了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立，只有十几年的时间。尤其是 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化学的发展。通过对其副作用 的研究，又发现了 利尿药和降血糖药 。目 前 临 床 上 使 用 频 率 对 高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfa

2、diazine) 和 磺 胺 甲 噁 唑（ Sulfamethoxazol ）， 关 于 其 作 用 机 理 为磺 胺 类 药 物 能 与 细 菌 生 长 所必 需 的 对 氨 基 苯 甲 酸（PABA ）产生 竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统 PABA 利用， PABA 是叶酸 的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。 PABA 在二氢叶 酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类 药物和 PABA这 种类似性 ，使得 在二氢 叶

3、酸的 生物合 成中， 磺胺类 药物可 以取代PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶 F 为 DNA 合成中所必 需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大

4、分子，导致致死合成（ Lethal Synthesis ）， 从 而 影 响 细 胞 的 生 长 。 抗 代 谢 物 的 设 计 多 采 用 生 物 电 子 等 排 原 理（ Bioisosterism ）。代谢拮 抗概念已广泛应用 于抗菌、抗疟及抗 癌药物等设计中。甲氧苄啶（ Trimethoprim ） 是在研究 5- 取代苄基 -2 ， 4- 二氨基嘧啶类化合物对二氢叶 酸还原酶的抑制作用时发现的 广谱抗菌药。它对 革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌具有广 泛的抑制作用。其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸还 原为四氢叶酸的过 程受阻，影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物 DN

5、A 、 RNA 及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制 。与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断 ，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍，同时 ，使对细菌的耐药性减少。甲 氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有 抗菌活性。通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系：1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。2.苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗菌活性。3.以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基本减弱。4.磺

6、酰氨基 N 1 - 单取代 物都使 抗菌 活性增 强，特 别是杂 环取代 使抑菌 作用 有明显 的增加，但 N1 ， N 1- 双取代物一般丧失活 性。5.N4- 氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。6.N1- ， N4- 均被取代时，若在体内N4 - 氨基可被释放，仍有N 1- 取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶第二节 喹诺酮类抗菌药（Quinolone Antimicrobial Agents ）喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962 年发现具有新的结构类型的抗菌药 萘啶酸 （ Nalidixic acid ）到今天已经开发出数十种喹诺酮类药物，

7、其中一些的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：第一代是以 Nalidixic acid 、吡咯酸（ Piromidic acid ）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以 西诺沙星 （ Cinoxacin ） 和吡哌酸（ Pipemidic Acid ）为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是Pipemidic Ac id 由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活

8、性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对 DNA促旋酶的亲合力。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为 DNA 拓扑异构酶又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的 6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强 ，临床上用于治疗 敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺 氟 沙 星 （ Norflo

9、xacin）、环 丙 沙 星 （ Ciprofloxacin）、依 诺 沙 星 （ Enoxacin ）、 培 氟 沙 星（ Pefloxacin ）、氧氟 沙星 (Ofloxacin) 、洛美沙 星 (Lomefloxacin)、氟洛沙 星 (Fle roxacin) 、 妥舒 沙 星 (Tosufloxacin) 、 斯 帕 沙 星 (Sparfloxacin)、 左 氟 沙 星 (Levofloxacin) 、 妥 美 沙 星(Tomefloxacin) 、巴罗沙星 (Balofloxacin) 。O546COOH37N281R喹诺酮类药物的构效关系：1. N-1 位若为脂肪烃基取代时，

10、以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 N-1 由烃基，环烃基取代活性增加，其 中以乙基、氟乙基 、环丙基取代最佳，若为苯取代时其 抗菌活性与乙基相 似，但抗革兰氏阳 性菌活性较强。2. 8 位上的取代基可以为 H 、 Cl 、 NO 2、 NH 2 、 F ，其中以氟为最佳，若为甲基 、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活 性贡献的顺序为甲 基 H 甲氧基 乙基 乙氧基。在 1 位和8 位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（ S）异构体作用最强。3.2位上引入取代基后活性减弱或消失 .4.3

11、位羧基和 4 位酮基为此类药物与DNA回旋酶 结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3 位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。5.在 5 位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。6.6位对活性的贡献顺序为FClCN NH 2 H,6 位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加 217 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170 倍。7.在 7 位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。第三节 异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药（ Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans）异喹

12、啉类抗菌药代表为 氯化 小檗碱（ Berbe rinechloride ），它为黄莲和三棵针等植物的抗菌成分，又称盐酸黄连素。小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式（）、醇式（ ）和醛式（）。其中以季铵碱 式最稳定，多以此形式存在，可离子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。且生物利用度低。但在肠道中的浓度较大，故用于肠道感染。因此，临床主要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎。它具有抗菌活性强、毒性低、副作用小、应用广的特点，近来还发现其具有阻断 -受体和抗心律失常的作用。小 檗碱在碱性溶液加热或被氧化剂氧化均可使抗菌作用消失。另外还具有生物碱的性质。硝基呋喃类抗菌药作用于微生

13、物酶系统，抑制乙酰辅酶 A ，干扰 微生物的糖代谢，而起抑菌作用。此类药物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表药物是呋喃唑酮（ Nitrofurazolidon）和呋喃妥 因 (Nitrofurantoin) 。Nitrofurazolidon因虽然对肠内病源菌的有很强的抗菌活性，其中包括各种沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌、肠杆菌、大肠杆菌 和 霍 乱 弧 菌 。 但 因 口 服 时 吸 收 很 少 ， 所 以 Nitrofurazolidon只用于治疗肠道内感染。Nitrofurantoin 对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用。 Nitrofurantoin一旦口服既迅

14、速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性时，在血浆中其浓度都不能被检测到。但它尿中积累使其达到治疗尿道感染的浓度。临床上治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。第四节抗结核药物（Tuberculostatics）抗结核药物根据化学结构分 为合成抗结核药和 抗结核抗生素。合 成抗结核药主要包 括异烟肼（ Isoniazid ）、对氨基 水杨酸（ Sodium Aminosalicylate ）、乙胺丁醇 (Ethambutol) 。抗结核抗生素主 要有氨基 糖苷类 的 链霉 素（ Stre ptomycin ）、卡那 霉素（ Kanamycin ）、利福 霉素（Rifamycins

15、）、环丝氨 酸（ Cycloserin ）、紫霉素（ Viomycin ）、卷曲（卷须） 霉 素（ Capreomycin ）等。对 Isoniazid 的结构与活性关系的研究 表明， Isoniazid 具有较高的结构转 属性，仅得 到肼基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗结核活性，基本上为 Isoniazid 与醛缩合生成腙，其抗结核作用与Isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能，常与乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。Isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈 红色， 在 pH7.5 时，生成两分 子螯合物。 微量金属离子的存在可使

16、 Isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH 等因 素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。Isoniazid在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 Isoniazid分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。Isoniazid口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶，可以干扰或延误吸收。 Isoniazid在包括病灶在内的各种组织中均

17、能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代 谢物为 N- 乙酰异烟肼，N- 乙酰异烟肼的抗结核活性仅为 Isoniazid 的 1 。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶控制，它的活 性是受其基因控制，以遗传正染色体形式产生，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，这种乙酰化速度的差异，决定了对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量。 Isoniazid的另一种代谢物为异烟酸和肼。对氨基水杨酸钠（Sodium Aminosalicylate ）为一种常见的抗结核药物，为依据苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸这一事实， 从 代谢拮抗原理于1946 年找到了抗结核药物

18、，它的作用机理为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride)为随机筛选得到抗结核药物， 其分子中有两个手性碳原子，由于其分子的对称性，故有三种旋光异构体即右旋体、左旋体、内消旋体。右旋体的活性是内消旋体12 倍，是左旋体200500倍，药用为右旋体。虽然，对乙胺丁醇进行了结构改造但未发现好于Ethambutol药物。 Ethambutol的氢氧化钠溶液与硫酸酮试液生成深蓝色的络合物。利福平（ Rifampin） 为大环内酰胺类抗生素。 Rifampin分子中含1 ， 4-

19、萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。 其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N 处分解， 成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。Rifampin是抑制细菌DNA 依赖 RNA 聚合酶（ DDRP ），并且对细胞内外的结核杆菌均显较高的活性。 Rifampin 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的 DDRP都有较强的抑制作用，但是，由于Rifampin 对革兰氏阳性菌的穿透性很差，所以，Rifampin对这些病源微生物的感染治疗作用较少。 DDRP的抑制导致在RNA 起始链的阻断。其 研究结果已经表明； Rifampin 萘核 - 键合到 DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP是一个含有两个锌

20、原子的酶。RifampinC5和 C6 上氧原子与锌原子螯合，这样增 加了 Rifampin对 DDRP的键合， 在 Rifampin分子中的C17 和 C19 上的氧和 DDRP形成较强的氢键，也增加 了 Rifampin对 DDRP 的结合。这种结合导致了对 RNA 以合成的抑制。通过对天然利福霉素及其衍生物结构和活性关系的研究，得出如下规律：H O171619C HC O OO HO3O HO H2157C H ON H310238N25O 39NNC HOO H321O1 在 Rifampin 的 6，5 ， 17和 19位应存在自由羟基。2 这些基团在一个平面上，并且对与 DDRP结

21、合有着十分重要的作用。3 Rifampin 的 C-17 和 C-19乙酰物无活性。4 在大环上的双键被还原后，其活性降低。5 将大环打开也将失去其抗菌活性。6 在 C-8 上引进不同取代基往往使抗菌活性增 加，亚胺基、肟、 腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。第五节抗真菌药物（Antifugals ）抗真菌药物按结构可分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其它抗真菌药物。抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效，其代表药物主要为灰黄霉素（ Griseofulvin ） 和西卡宁 （ Siccanin ）。 Griseofulvin对皮肤真菌有效，但有一定毒性， 一般 只

22、可外用 。多烯类抗真菌抗生素已经发现由放线菌产生约有 60多种， 其分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。临床上对常见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素 B（ Amphotericin B）。多烯类抗生 素主要用于深部真菌感染， 此类 抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。唑类抗真 菌药物为 近年发 展起来

23、的一类 合成抗 真菌药， 克 霉 唑（ Clotrimazole ） 为这类药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服治疗全身性真菌感染。唑类抗真菌药物按结构可分为咪唑类和三氮唑类，咪唑类抗真菌药物有 Clotrimazole、 咪 康 唑 （ Miconazole ）、 硝 酸 益 康 唑 （ Econazole nitrate）、酮康唑(Ketoconazole) 、布康唑 (Butoconazole) 、氯康 唑（ Cloconazole ）、芬替康唑 (Fe nticonazole) 、奥西康唑 （ Oxiconazole ）、 硫康唑 （ Sul

24、conazole ）、 噻康唑 (Tioconazole) ， 三氮唑类 抗真菌药物主要有 氟 康唑 (Fluconazole) 、 依曲康唑 (Itraconazole) 、特康唑 (Te rconazole) 。唑类抗真菌药物能抑制细胞色素P-450, 它能催化羊毛甾醇14 位脱 -甲基成为麦角甾醇。唑类药物环上 3 位氮原子与血红素辅基中三价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗真菌药物抑制甾醇14- 脱甲基酶导致14- 甲基化甾醇的积累，诱使细胞的通透性发生变化，膜渗漏细胞结构被破坏，即而造成真菌死亡。在唑类抗真菌药物中对值得注意的是Fluc onazole ，它是根据 咪唑类抗真菌药 物效关系研究 结果，以三氮唑 替换咪唑环后 ，得到的抗真菌药物。它与蛋白结 合率较低，且生 物利用度高并具有 穿透中枢的特点。 Fluconazole 对新型隐球菌、白色念珠菌及 其他念珠菌、黄曲 菌、烟曲菌、皮炎 芽生菌、粗球孢子 菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。其 它 抗 真 菌 药 物 主 要 有 萘 替 芬 （ Naftifine ） 具 有 较 高 的 抗 真 菌 活 性 和 特 比 萘 芬（ Terbinafins ） 和布替萘芬（ Butenafine ）。测试题一、 A 型选择题1.最早发现的磺胺类抗菌药为A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息C.