重组人内皮抑素水疱性口炎病毒项目.docx

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重组人内皮抑素水疱性口炎病毒项目

机密Confidential

新型高效特异抗肿瘤基因药物

重组人内皮抑素水疱性口炎病毒（rVSV-Endo）

（BBT2001）

项目简介

北京佰奥维娅高新技术有限公司

2008年6月

一.项目概述

本项目（公司内部项目编号BBT2001）研制的重组人内皮抑素水疱性口炎病毒（rVSV-Endo）是综合肿瘤抗血管生成疗法、基因疗法、溶瘤病毒疗法及免疫疗法的所有优势来治疗恶性肿瘤的创新药物。

它是利用目前抗肿瘤新生血管形成作用最强的基因--人内皮抑素和特异性及溶瘤效果最好的天然溶瘤病毒--水疱性口炎病毒、运用基因操纵和基因重组技术、采用遗传工程和基因工程方法设计构建，并通过高滴度重组病毒生产工艺和富集纯化工艺而制备。

因其具有感染多种组织及细胞但仅在肿瘤原发灶及转移灶高度特异性高滴度增殖、且同时高水平表达抗癌基因的广谱双重超强抗癌活性，既能高效特异地彻底杀灭患者体内的原发肿瘤及转移肿瘤又无传统疗法伤害正常组织和细胞的严重并发症，有望成为彻底治愈恶性肿瘤的特效药物。

与目前临床上使用及所有正在研究的肿瘤治疗药物相比，BBT2001项目产品重组人内皮抑素水疱性口炎病毒（rVSV-Endo）具有下列独特的优势：

1）、在肿瘤细胞中高特异性高滴度增值及复制，通过溶解肿瘤细胞而高效杀灭肿瘤，来自已凋亡溶解的肿瘤细胞的病毒继续感染临近肿瘤细胞，并重复这一过程直至消灭所有肿瘤。

2）、具有超强抗血管生成作用的内皮抑素（Endostatin）基因因重组病毒的增值及复制，基因拷贝数成千倍上万倍增加，从而使Endostatin在肿瘤细胞内得到高效、特异性表达，利用患者本身肿瘤细胞作为Endostatin生产的加工厂，不仅大大降低成本及提高抗肿瘤疗效，而且能在体内长时间稳定表达直至肿瘤完全消褪。

3）、具有的感染多种组织和细胞的能力使其不仅能在多种肿瘤原发灶也能在转移灶高滴度增殖复制，对患者体内各种原位肿瘤和转移肿瘤具有广谱杀灭作用。

4）、超强的肿瘤特异性使其具有不伤害正常组织和细胞、毒副反应轻微的高度耐受性。

5）、不整合到人类基因组，避免了改变人类基因组等在人类伦理方面的危险。

6）、对干扰素高度敏感，必要时可以迅速彻底地从体内清除重组病毒，为产品提供了高度的安全性保障。

7）、可在多种细胞中高滴度增殖，野生型病毒广泛应用多年，有成熟高产的生产工艺和纯化工艺可以借鉴。

8）、综合了肿瘤抗血管生成疗法、基因疗法、溶瘤病毒疗法和免疫疗法的独特优势，抗肿瘤作用原理清晰、机制新颖、疗效确切。

二.项目的社会经济意义

20世纪后期近30年以来我国的癌症发病率一直呈上升的趋势。

随着烈性传染病得以控制，新生儿死亡率大幅度下降，平均寿命延长，到90年代初，癌症已仅次于心脑血管病，成为排在第二位的死亡原因，90年代末，则升至第一位。

根据1973-1975年及1990-1992年两次中国范围的死因调查，近20年期间恶性肿瘤在死因中的构成比，自70年代的12.6％升至90年代的17.9％。

恶性肿瘤的病死率在此近20年期间也呈上升趋势，1997年公布的中国90年代人口死亡原因抽样结果显示，癌症死亡率为124.46/10万（世界调整标化率），比70年代增长了29.4％，消除年龄构成不同的影响，增长率为11.6％，年死亡人数也已由90万人增至130万人以上。

据世界卫生组织报告，1997年世界新发癌症患者924万人，死亡623．5万人；我国每年新发癌症患者160万人，死亡130万人。

根据国家卫生部的统计数据，每年我国新诊肿瘤患者约160万人，相当于全国每分钟至少有3个新诊断的肿瘤患者，每天新诊断的肿瘤患者4400余人；肿瘤患者年死亡约130万人，相当于全国每一分钟就有2.5人死于癌症，每天将有约3600人被癌症夺走生命。

在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升69％，死亡率增长29％。

根据专家的保守估计，当时我国的癌症患者约450万人，在我国2.7亿个家庭中，平均每60个家庭中就有1个癌症病人。

近年来，中国癌症发病率呈明显上升趋势。

根据卫生部肿瘤防治办公室2006年我国肿瘤发病率最新统计资料显示，中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。

近二十年来，中国每4－5个死亡者中就有一个死于癌症，居死亡原因之首。

目前保守估计，我国现有癌症患者约600万人，在我国约3亿个家庭中，平均每50个家庭中就有1个癌症病人。

据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达400万。

与肿瘤患病和死亡的严峻形势不相适应的是，到目前为止，还缺乏一种疗效良好、给药方便、毒副反应低、高特异性和靶向性、对原位肿瘤和转移性肿瘤均有效的抗肿瘤药物。

迄今为止，传统的手术治疗和放、化疗对机体本身造成伤害而且难以消除转移性肿瘤；肿瘤基因治疗在临床上均证实是非常安全的，但急需进一步提高转染率、抗癌基因的表达量及靶向肿瘤的特异性，现阶段用病毒等作为载体对肿瘤进行的基因治疗不仅只能针对局部肿瘤，对转移性肿瘤无能为力，而且疗效非常有限；肿瘤溶瘤病毒治疗虽和肿瘤基因治疗一样在临床上均证实是非常安全的，但单独应用的临床疗效均不十分理想，需要联合常规化疗；肿瘤的抗血管生成疗法使用蛋白质治疗，需要每天进行极高剂量的治疗，似乎仅具有研究意义而从经济上和生产上均不太现实；用白介素、干扰素等细胞因子对肿瘤进行免疫治疗只能激发免疫调节反应和很少的CTL细胞介导的对肿瘤细胞的特异性杀伤效应；最近发展的“癌症疫苗”疗法强调个体特性，不仅非常昂贵且没有普遍适用性。

因此，研究开发本项目产品重组人内皮抑素水疱性口炎病毒（rVSV-Endo）的目的就是为了找到一种有效性、安全性、可控性、特异性、适用性和可获得性俱佳的疗效良好、给药方便、毒副反应低、高特异性和靶向性、价廉易得、抗瘤谱广、对原位肿瘤和转移性肿瘤均有效的、彻底杀灭肿瘤的抗肿瘤药物。

BBT2001项目开发的产品是在分析目前世界上本领域最新治疗理论和最优产品的基础上进行创新性结构设计，并采用创新性的生产技术和特异性的纯化技术而制备的，属于自主创新性强、技术含量高、市场竞争力强、市场前景好、具有自主知识产权的产品和技术，属于国家重点资助的创新性高新技术领域的重点项目。

本项目开发成功将可为600多万国内肿瘤患者提供经济能力能够承受的最优治疗药物和方法，更具有重大的社会经济意义。

三.目前的进展情况

BBT2001项目在项目研究工作方面目前已经完成VSV基因组质粒构建、Endostatin基因克隆、重组病毒基因组质粒构建、重组病毒毒种收获及重组病毒小试生产工艺条件研究、纯化工艺研究、测活方法研究、制剂工艺和质控标准研究、初步药效学研究及急性毒性研究等小试研究及初步有效性、安全性研究工作，已经进入中试研究阶段，其它临床前的药理学及毒理学研究正在进行中。

BBT2001项目极为重视知识产权保护，已就项目产品及生产工艺和纯化工艺申请国家发明专利并已经进入实质审查程序（专利名称：

重组水疱性口炎病毒及其应用，申请号：

200410088805.2）。

科技部中小型企业创新基金立项证书代码：

07026221100014，中关村科技园技术创新专项资金立项证书项目代码：

05Z031

本项目目前已经完成的研究工作包括：

1）VSV基因组质粒的构建

2）人内皮抑素Endostatin基因的克隆

3）rVSV-Endo基因组质粒的构建

4）rVSV-Endo的转染和重获

5）用BHK-21细胞培养制备rVSV-Endo

6）Vero细胞（非洲绿猴肾细胞）固定化培养生产rVSV-Endo

7）鸡胚成纤维细胞固定化培养生产rVSV-Endo

8）配方组成及制剂研究

9）rVSV-Endo抑制原位及远端肿瘤生长初步药效学研究

10）rVSV-Endo的急性毒性研究

研究结果显示，用重组人内皮抑素水疱性口炎病毒（rVSV-Endo）接种能引起非常显著的抗肿瘤效果，无论是被注射一侧的肿瘤，还是同只动物身体上未经注射的对称端的肿瘤的生长都明显受到抑制。

经注射rVSV-Endo的小鼠身上的肿瘤无论在注射侧还是在非注射侧都已经消退得无法检测到。

这些结果表明rVSV-Endo通过局部瘤内注射可以引起系统性感染，从而高度特异性地在体内所有肿瘤细胞内高度增殖并表达Endostatin，以双重抗肿瘤作用对给药部位和远端肿瘤产生强烈的生长抑制和杀灭作用。

四.项目计划目标

本项目的最终目标是将项目产品开发成为在临床上供患者使用的具有自主知识产权的国家级基因工程生物技术药物，计划分两阶段进行：

第一阶段目标：

完成所有临床前研究及临床研究申报，获得国家食品药品监督管理局颁发的临床研究批文，计划投资约1000万元人民币；

第二阶段目标：

完成所有人体临床研究工作及新药证书申报，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书，计划投资约800-1000万元人民币。

五.项目经济、社会效益分析

1.新生物技术药物研发阶段性技术成果的价值估算

1）阶段产品的标志为

第一阶段产品的标志-明显的细胞药效学结果：

经过各种筛选方式得到具有细胞药理活性的新药先导物，为新药研究奠定物质基础，准备发明专利申报。

第二阶段产品的标志-明显的动物药效学结果：

完成部分临床前实验，尤其通过动物体内实验证明药物所具有的肯定的药效学结果及其安全性。

同时，专利申请工作已完成。

第三阶段产品的标志-获得人体临床研究批文：

通过完成所有常规临床前动物实验及特定实验，通过国家食品药品监督管理局审评获得上临床证书。

第四阶段产品的标志-获得新药证书/试生产文号：

通过完成I-III期临床实验，经过国家食品药品监督管理局审评，获得新药证书和试生产文号，产品获准上市试销。

第五阶段产品的标志-获得药品正式生产文号及试行标准转正：

通过完成IV期临床实验及长期稳定性测试，经国家食品药品监督管理局审评，药品经过国家药品监督管理局审评，获准正式生产及上市销售。

2）阶段技术产品的大致交易价格

技术的市场交易价格是由其使用价值，即有效价值决定的。

技术价格的高低，主要不是取决于其价值的大小，而是取决于该项技术所能产生的经济效益的大小，经济效益愈大，价格愈高；经济效益愈小，价格愈低。

技术的价值是通过技术的使用价值得以实现的。

另外，技术产品的成交价格也取决于后续的技术支持能力、服务能力、技术出让方的信誉和规模等因素。

综合各种因素，阶段性技术产品的市场交易价格大致如下表：

市场技术交易价

入门费比例

第一阶段产品

500-600万

30%

第二阶段产品

1500～2000万

30%

第三阶段产品

5000～7000万

30%

第四阶段产品

1.5~2.0亿

50%

第五阶段产品

2.5~3.0亿

50%

2.产品单位售价与成本分析

本企业主要从事研究开发工作，为拥有生产条件和生产能力的厂家提供适合于其需要的新产品和新技术。

本项目目前处于中试研究开发阶段，第一阶段的项目开发目标为获取临床研究批文，第二阶段的项目开发目标为获取新药证书，因而项目执行期间尚无产品生产和销售。

作为采用现代高新生物技术生产的高效特异的生物技术抗肿瘤基因治疗药物，将来项目产品的生产成本受人工费和材料费的影响较小，主要受项目产品重组人内皮抑素水疱性口炎病毒产量水平的影响较大；项目产品的期间费用影响较大的主要是产品推广和销售费用。

因此，在项目执行期内，我们将通过优化细胞病毒培养方法及生产工艺来努力提高项目产品的生产水平，为降低生产成本打好基础；同时本项目产品独特的抗肿瘤疗效和极低的副反应将会对相关学科的医务人员和目标患者产生极大的吸引力，这对于降低产品推广和销售费用将产生良好的效果。

根据目前项目的水平及我们在项目执行期内的目标，预计将来本项目产品进入市场的单位销售价格将大大低于国内外同类产品（目前深圳赛百诺公司的今又生为每支3380元人民币），约为2500元人民币左右。

预计项目投产后，项目产品的生产成本仅占其售价的5%，销售成本及期间费用大约为其售价的20%，产品毛利率约为75%。

随着产品认知度的逐渐提高，销售成本及期间费用将会逐渐降低，产品毛利率还将会逐步升高。

3.项目经济效益分析

本项目目前正处于中试研究开发阶段，在第一阶段内将完成临床前的所有研究，并申报人体临床研究而获取临床研究批文，还不会有产品销售收入和利润。

然而，本项目开发研制的是具有广泛应用、临床疗效高而副作用轻微的具有自主知识产权的国家一类新生物技术药物，而在未来一段相当长的时间内，高水平的新生物技术产品项目都会是稀缺资源，因此在第一阶段开发目标期结束时，一个获得临床批文的此类生物技术新药在技术市场的价值至少在5000万元人民币以上。

此后项目将进入第二阶段，项目将再投资约800-1000万元人民币进行人体临床试验研究。

预计第二阶段内完成全部人体临床试验研究并进行新药证书申报，取得国家食品药品监督管理局批准的新药证书，也还不会有产品销售收入和利润。

但在完成临床研究并取得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书后，即第二阶段结束时本项目的价值至少应在1.5亿元人民币以上。

我国肿瘤患者众多，目前尚缺乏特别有效的治疗药物，现有药物或疗效差、或毒副作用大，对新型针对性强、有效率高、副作用小、耐受性好的药物有着迫切的要求。

现阶段研究结果证实，本项目产品rVSV-Endo几乎适用于所有肿瘤的治疗，即我国约600万肿瘤病人是本项目产品的适应症人群。

因此，本项目的开发对于全国600万肿瘤病人及其家人、亲属、甚至单位和全社会来说都具有重大意义。

考虑到国内患者的实际经济承受能力，我们主要以我国城镇患者为目标市场，预测时以我国约肿瘤患者的200万（城镇人口占全国总人口的比例约为1/3）为本项目产品rVSV-Endo的目标对象。

考虑到经济发展的不平衡，有部分中小城镇经济发展水平仍然较低，我们进一步将rVSV-Endo的适应症患者人群限制在占城镇肿瘤患者总数的大约50%的大中城市及部分发展水平较高的中小城镇的肿瘤患者，即以全国范围内患者总数的1/6即100万人作为rVSV-Endo的目标市场容量为基础来预测rVSV-Endo的市场前景。

目前抗肿瘤药物治疗每一疗程的药物费用约为10,000元人民币，而每一患者最少需要进行两个疗程的治疗。

本项目产品rVSV-Endo由于其使用后可以在患者的肿瘤细胞内自行增殖复制，相当于患者自带了一个“加工厂”，因而仅需在一个疗程内使用有限次数就可以达到彻底治愈肿瘤的疗效。

本产品的治疗疗程暂定为4个周，每周两次，一个疗程共需用药约8次，每次的药物治疗费用为2500元人民币左右。

因此，使用rVSV-Endo治疗的肿瘤患者治疗仅需治疗一个疗程，且治疗药物费用不会高于目前抗肿瘤药物治疗的平均水平，即每一位使用rVSV-Endo进行抗肿瘤药物治疗的患者的药物费用约为20,000元人民币。

由于rVSV-Endo所具有的高效低毒、特异性杀伤原位肿瘤及转移肿瘤而不损伤正常组织和细胞及可彻底治愈的优良特性，保守估计，在rVSV-Endo投产当年及随后的第2、3、4和5年，平均分别占有目标市场容量1%、2%、4%、8%和10%的份额应当是可以达到的，在接下来的五年内保持已经占领的10%的份额应该没有问题。

预计本项目投产后的第五年达到平均水平，目标市场占有率达到10%，使用rVSV-Endo的患者总数达到6001/350%10%=10.0万人，年销售收入20亿元人民币，年生产成本和期间费用总计约为5.0亿元人民币，毛利润约15.0亿元人民币，上缴税款约4.575亿元人民币，税后利润约10.425亿元人民币。

在随后的五年内保持10%目标市场占有率，但销售成本及期间费用将会逐渐降低，从而促使产品毛利率及税后利润逐步提高。

预计rVSV-Endo将来投产后连续十年的销售收入情况如下表（未计高新技术企业三免三减及高新技术产品即黄卡产品的免税优惠）。

达产的年份

目标市场占有率

10%

使用患者总数（万人）

1.00

2.00

4.00

8.00

10.0

使用者占全国适用肿瘤患者的比例

1/600

1/300

1/150

1/75

1/60

生产成本（亿元）

0.10

0.20

0.40

0.80

1.00

期间费用（亿元）

0.40

0.80

1.60

3.20

4.00

3.50

3.00

2.50

2.00

1.50

总成本费用（亿元）

0.50

1.00

2.00

4.00

5.00

4.50

4.00

3.50

3.00

2.50

总销售收入（亿元）

2.00

4.00

8.00

16.00

20.0

税前利润（亿元）

1.50

3.00

6.00

12.00

15.00

15.50

16.00

16.50

17.00

17.50

营业税（5.5%）（亿元）

0.11

0.22

0.44

0.88

1.10

所得税前利润（亿元）

1.39

2.78

5.56

11.12

13.90

14.40

14.90

15.40

15.90

16.40

所得税（25%）（亿元）

0.3475

0.695

1.390

2.780

3.475

3.600

3.725

3.850

3.975

4.100

上缴税款合计（亿元）

0.4575

0.915

1.830

3.660

4.575

4.700

4.825

4.950

5.075

5.200

税后净利润（亿元）

1.0425

2.085

4.170

8.340

10.425

10.80

11.175

11.55

11.925

12.30

因此，rVSV-Endo具有广泛的市场前景及重大的社会经济价值。

4.项目社会效益分析

本项目开发成功将可为600多万国内肿瘤患者提供经济能力能够承受的最优治疗药物和方法，将可以使广大肿瘤病患者在将来享受到新型针对性强、有效率高、副作用小、耐受性好的抗肿瘤药物的治疗，为广大肿瘤患者及家属、临床医务工作者提供了与癌症作战的有力武器，可以显著降低患者恶化率和死亡率，显著提高其劳动生产能力，明显改善其生存质量和生活质量，为社会创造更多的物质财富和精神财富，提高社会经济发展水平，因而具有重大的社会意义。

本项目采用现代高新生物技术开发和生产项目产品，与传统的化学制药和采用中草药方法生产相比，不受自然资源的限制，不影响环境保护和生态平衡，对能源要求较低，将对我国医药产业的绿色革命产生巨大的推动作用。

六、项目实施年限及年度计划安排

项目年度目标和年度实施计划

年度

分年度目标和实施内容

2008年6月

至

2005年12月

1.完成急性毒性试验、病毒生产工程细胞选定、种子库的建设；

2.继续完善小试生产工艺和富集纯化工艺；

3.开始稳定性试验，并启动药效学实验、质量标准研究、长期毒性试验、一般药理学试验及药代动力学研究准备工作。

2009年1月

至

2009年12月

1.全面进行中试生产工艺研究、质量标准研究、生产用原材料研究、稳定性试验、药效学实验；

2.开始进行长期毒性试验、一般药理学试验、药代动力学研究等工作。

3.开始生殖毒性试验、致突变性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验等准备工作。

2010年1月

至

2010年12月

1.开始进行并完成生殖毒性试验、致突变性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验等临床前研究工作；

2.结束稳定性试验、药效学试验；

3.完成绝大部分中试生产工艺研究、质量标准研究、生产用原材料研究、长期毒性试验、一般药理学试验、药代动力学研究等临床前研究工作。

2011年1月

至

2011年3月

1.结束中试生产工艺研究、质量标准研究、生产用原材料研究、长期毒性试验、一般药理学试验、药代动力学研究等临床前研究的收尾工作；

2.进行并完成注册检定用及临床研究用药物的生产；

3.进行临床前研究工作总结及资料汇总，撰写新药临床研究注册资料；

4.通过中检所的注册前质量标准复核；

5.进行注册申报并获得SFDA的注册受理通知单。

2011年4月

至

2011年12月

获取得国家食品药品监督管理局颁发的临床研究批件

2012年1月

至

2014年12月

完成项目产品作为1类抗肿瘤生物技术新药的所有临床研究工作，申报新药证书注册并获取得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。

七、临床前研究阶段经费初步预算

科研成本初步预算表单位：

万元

年度

费用名称

08年

09年

10年

11年

合计

生产用原材料研究

105

生产工艺研究

115

质量标准研究

稳定性试验

药效学试验

100

160

急性毒性试验

长期毒性试验

125

一般药理学试验

125

药代动力学研究

生殖毒性试验

致突变性试验

致癌试验

局部刺激性试验

免疫毒性试验

临床批文申报

总计

380

390

140

1000

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