教学大纲山东大学医学院药理学系.docx

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教学大纲山东大学医学院药理学系

第一篇总论

第一章绪论

【目的要求】

1．掌握药理学、药物、药效动力学、药代动力学的概念。

熟悉药理学的学科任务。

2．了解药物和药理学的发展简史、药理学在医学学科中的地位及药理学的学习方法。

【教学时数】

1学时

【教学内容】

一、药理学的性质与任务

1．药理学（pharmacology）是研究药物与机体之间相互作用和规律及原理的一门学科。

2．药物（drug）是用以防治及诊断疾病的物质，在理论上指凡能影响机体器官生理功能及（或）细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴。

3．药效动力学（药效学,pharmacodynamics）研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。

4．药代动力学（药代学,pharmacokinetics）研究机体对药物的作用及作用规律。

5．药理学的学科任务

（1）阐明药物作用机制；

（2）提高药物疗效；

（3）研究开发新药发现药物新用途；

（4）探索细胞生理、生化及病理过程。

二、药物与药理学的发展

1．药物学阶段中国的《神农本草经》、《本草纲目》等为药物学的发展做出了重要的贡献。

2．药理学的发展

德国化学家F.W.Serturner分离吗啡；后来相继发现士的宁、咖啡因、奎宁和阿托品等；德国微生物学家P.Ehrlich发现新胂凡纳明；德国R.Buchhneim建立第一个药理学试验室；J.N.Langley提出受体学说。

20世纪药理学新领域及新药的发现如抗生素、抗精神病药、抗高血压药、镇痛药、基因工程药等。

中国药理学家在麻黄碱、吗啡镇痛作用部位及青蒿素的研究方面都做出了重要贡献。

3．药理学从实验药理学到器官药理学，进一步发展到分子药理学；并出现了许多药理学分支如临床药理学（clinicalpharmacology）、生化药理学（biochemicalpharmacology）、分子药理学（molecularpharmacology）、免疫药理学（immunopharmacology）、心血管药理学（cardiovascularpharmacology）、神经药理学（neuropharmacology）、遗传药理学（pharmacogenetics）、化学治疗学（chemotherapy）等。

三、药理学的研究方法

药理学是一门实验性科学，药理学采用多学科的研究方法，经常应用生理学、生物化学、微生物学、免疫学、病理学和分子生物学等基础医学的理论和方法及药理学的知识和方法进行研究。

四、药理学在新药的研究与开发中的作用

新药是指未在我国上市销售过的药品，包括化学药、中药和生物药品。

新药研究过程主要包括临床前研究和临床研究及售后调研，临床前研究包括药学、药理学研究等内容。

五、学习药理学的参考书

1．向继洲主编.药理学一版，北京：

科学出版社，2002

2．杨藻宸主编。

药理学和药物治疗学，2000，北京：

人民卫生出版社。

3．KatzungBG.BasicandClinicalPharmacology.7thedition.Stamford,Connecticut,USA:

ASimonandSchusterCompany,1998.

4．HardmanJG,LimbirdLE.Goodman﹠Gilman’s.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Tenthedition,USA:

McGraw-HillCompany,NewYork,2001.

附

一、处方药与非处方药

1.处方药

指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配和使用的药品，包括：

（1）疾病必须由医生或试验室确诊，使用药物需医师处方，并在医生指导下使用，如治疗心血管疾病的药物。

（2）可产生依赖性的药物：

吗啡类、中枢性药物等。

（3）药物本身毒性较大：

如抗肿瘤药。

（4）刚上市的新药：

对其活性、副作用还要进一步观察。

2.非处方药（nonprescriptiondrugs,overthecounterdrugs,OTC）

指由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。

二、药品名称

1.中文采用中国药品通用名称（药典名称）

2.英文采用国际非专利药名（Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances,INM）

3.商品名（trademarkname）

例：

中文名：

普萘洛尔

英文名：

propranolol

商品名：

心得安，恩得来，萘心安，inderal,angilol,cardinol.

第二章

药物效应动力学

【目的要求】

1．掌握药物的基本作用及治疗效果。

2．掌握药物作用的量效关系。

3．掌握药物作用机制、药物与受体相互作用、受体类型及第二信使的相关概念。

了解药物的构效关系。

【教学时数】

4学时。

【教学内容】

一、药理作用与效应

1．药物作用与药理效应

药物作用（action）是指药物对机体细胞的间的初始作用。

药理效应（effect）是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。

药物作用的选择性（selectivity）在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

2．治疗作用与不良反应

治疗作用（therapeuticeffects）是指药物引起的符合用药目的作用，有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

（1）对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称对因治疗，或称治本。

（2）对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。

（3）补充治疗（supplementtherapy）也称替代疗法，用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

药物的不良反应（adversedrugreaction,ADR）：

凡不符和用药目的并为病人带来病痛或危害的反应。

（1）副作用（sidereaction）在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。

（2）毒性反应（toxicreaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。

急性毒性（acutetoxication）、慢性毒性（chronictoxication）和特殊毒性如致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）等。

（3）后遗效应（aftereffect）停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（4）停药反应（withdrawalreaction）突然停药原有的疾病加剧。

（5）变态反应（allergicreaction）药物产生的病理性免疫反应。

（6）特异质反应（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。

二、药物剂量与量效关系

1．剂量-效应关系（dose-effectrelationship）药理效应的强弱与剂量或剂量在一定范围内呈一定关系。

量效曲线（dose-effectcurve）药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

2．量反应（gradedresponse）药理效应以数或量表示。

最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration,Cmin,阈浓度,thresholdconcentration）药物产生最小效应的浓度。

最小有效量（minimumeffectivedose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。

最大效应（效能，maximumefficacy,Emax）药物产生最大效应的能力。

个体差异（individualvariability）

效价强度（potency）能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3．质反应（（quantalresponse,all-or-nonresponse）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。

半数有效量（medianeffectivedose,ED50）引起半数试验动物反应的药物剂量。

半数有效浓度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）引起半数试验动物反应的药物浓度。

中毒量（toxicdose）引起中毒的药物剂量。

最小中毒量（minimumtoxicdose）药物引起中毒的最小剂量。

致死量（lethaldose）药物引起动物死亡的剂量。

半数致死量（medianlethaldose,LD50）药物引起半数试验动物死亡的剂量。

极量（maximumdose）最大治疗量。

治疗指数（therapeuticindex,TI）＝TD50/ED50orTC50/EC50orLD50/ED50

三、药物作用机制

药物作用机制（mechanismsofaction）或称药物作用原理（principleofaction）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的道理，即药理效应是如何产生的。

1.对酶活性的影响。

2.作用于细胞膜的离子通道

3.影响核酸代谢（affectingnucleotideacidmetabolism）

4.载体

5.影响机体免疫系统

6.基因治疗与基因工程药

7.受体学说

四、药物与受体

1．受体（receptor）是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应的生物大分子。

受体具有下列性质：

①灵敏性（sensitivity）

②特异性（specificity）

③饱和性（saturability）

④可逆性（reversibility）

⑤多样性（multiple-variation）

配体（ligand）能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。

2．受体与药物的相互作用

（1）占领学说（occupationtheory）

受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,出现最大效应（Emax）。

[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]

KD:

解离常数；由于[RT]=[R]+[AR]（RT:

代表受体总数）

[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因为只有AR是有效的，

E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]

当[A]=0,E=0

当[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax，[AR]max=[RT]

当[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]

KD代表药物与受体的亲和力，即药物与受体结合的能力。

KD越大，亲和力越低。

pD2=-logKD

内在活性（intrinsicactivity）:

α；即药物激动受体的能力。

0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]

储备受体（sparereceptors）：

未被占领的受体。

沉默受体（silentreceptors）：

阈值以下被占领的受体。

（2）速率学说（ratetheory）：

药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。

（3）二态学说（twomodeltheory）：

认为受体存在激活态和静息态。

2．激动药与拮抗药

（1）激动药（agonist）：

与受体有亲和力又有内在活性药物。

完全激动药（fullagonist）:

α=1

部分激动药（partialagonist,mixedagonist）:

与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）的药物。

（2）拮抗药（antagonist）：

与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α=0）。

①竞争性拮抗药（competitiveantagonist）与激动药竞争同一受体的拮抗药。

激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。

如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。

pA2是拮抗参数（antagonismparameter）：

当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数，pA2=-log[I]=-logKI

②非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。

五、受体类型

1．G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor）

Gs、Si、Gt（transducin）、Go等形式。

α、β、D、5-HT、M、阿片、嘌呤、PG等受体属G蛋白偶联受体。

2．配体门控离子通型受体（ligandgatedionchannelreceptors）

N、GABA受体等属门控离子通道型受体。

3．酪氨酸激酶受体（tyrosinekinasereceptor）

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor）等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。

4．细胞核激素受体（cellularreceptor）

甾体激素、vitaminA,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。

5．细胞因子受体（cytokinreceptor）

白细胞介素（interleukin）、红细胞生成素（erythropoietin）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophagecolonystimulatingfactors）、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor）、催乳素（prolactin）、淋巴因子（lymphokines）等受体属细胞因子受体。

6．其他酶类受体

六、第二信使（thesecondmessenger）

1.环磷腺苷（cyclicadenosine-3’,5’-monophosphate,cAMP）

β、D1、H2→Gs→cAMP↑

α、D2、M、opioid→GI→cAMP↓

2.环磷鸟苷（cyclicguanosine-3’,5’-monophosphate,cGMP）

3.肌醇磷脂（phosphatidylinositol）

α1、H1、5-HT1、M1、M3.等受体通过肌醇磷脂。

4．钙离子（calciumion）

七、受体的调节（theregulationofreceptor）

1.向下调节（down-regulation）受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。

如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

2．向上调节（up-regulation）受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。

如长期应用普萘洛尔突然停药出现的反跳现象（rebound）。

第三章

药物代谢动力学

【目的要求】

1．了解药物跨膜转运的主要形式和特点，掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算。

2．熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素。

掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式。

3．了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式，掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响。

4．了解药物排泄的概念和排泄的主要途径，掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响。

5．掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算。

。

6．掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。

熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。

【教学时数】

4学时。

【教学内容】

一、药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄。

药物跨膜转运的方式有被动转运和主动转运，影响弱酸性和弱碱性药物跨膜转运的因素主要是膜两侧溶液的pH值。

二、药物的吸收（absorption）指药物由用药部位进入血液循环的过程。

有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除（first-passelimination）。

三、药物吸收后随血液循环到个组织器官中的过程叫分布（distribution），影响药物分布的因素主要有药物与血浆蛋白的结合率、体液的pH、药物的性质、局部组织血流量和细胞膜屏障。

药物先向血流量相对多的组织器官分布，然后向血流量相对少的组织器官转移，这种现象称为药物的再分布（（redistribution）。

四、药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化（biotransformation）。

生物转化的步骤分两个时相：

1相包括氧化、还原、水解），2相为结合。

药物在体内的转化必须在酶的催化下才能进行，这些酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶，非专一性酶主要指存在与肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统（hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem），简称肝药酶。

肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。

能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂（enzymeinducer），而能够减弱酶活性的药物称肝药酶抑制剂（enzymeinhibitor）。

影响肝药酶活性（增强或减弱）的药物可产生药物之间的相互作用。

五、药物的排泄（excretion）是指药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

药物排泄的途径主要有肾脏和胆汁。

肾脏对药物的排泄主要经肾小球滤过（（glomerularfiltration）、肾小管主动分泌（glomerulartubulesecretion）和肾小管的被动重吸收（glomerulartubulereabsorption）。

改变尿液的pH值可明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物在肾小管的重吸收程度。

而分泌机制相同的的两类药物合用时经同一载体转运可发生竞争性抑制。

经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称做肝肠循环（hepato-enteralcirculation）。

其他排泄途径尚有唾液、乳汁、汗腺及泪液等。

六、药物消除的速率过程

1．典型的量效曲线

2．峰值浓度（peakconcentration,Cmax）

3．峰值时间（peaktime,tmax）

4．最小有效浓度（minimumeffectiveconcentration,Cmin）

5．最大有效浓度（maxmumeffectiveconcentration,Cmax）

6．曲线下面积（areaunderthecurve,AUC,g.h.L-1）

七、药物的消除动力学的基本概念

1．一级动力学（firstorderkinetics）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。

dC/dt=-keC1=-keC，Ct=C0e-ket

2．零级动力学（zeroorderkinetics）单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。

3．生物利用度（bioavailability，F）指血管外给药后能被吸收进入体循环的相对量和速度。

口服生物利用度F=A/Dx100%=AUC（oral）/AUC（iv）x100%

=AUCtest/AUCstandardx100%

4．表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）：

指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药所占的血浆容积。

5．半衰期（half-life,t1/2）：

血浆药物浓度降低一半所需要的时间。

logCt=logC0–ke/2.303xt

t=logC0/Ctx2.303/ke

当Ct=1/2C0,t是半衰期（t1/2）

t1/2=log2x2.303/ke=0.301x2.303/ke=0.693/ke

6.血浆清除率（plasmaclearance,CL）

单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净。

CL=清除速率（RE）/Cp=Vdxke（L.h-1）

7.清除速率（rateofelimination,RE）

单位时间内被机体清除的药量。

RE=CLxCp

8．清除速率常数（eliminationrateconstant,Ke）

Ke=0.693/t1/2

9．稳态血浓（steadystateconcentration,Css）

一次给药,经5个t1/2后体内药量余3.13%,多次给药,经5个t1/2达稳态血浓（steadystateconcentration,Css）的96.9%。

10．最高稳态血浓（themaximumsteadystateconcentration,Css-max）

11．最低稳态血浓（theminimumsteadystateconcentration,Css-min）

12．平均稳态血浓（theaverageconcentrationofCss,Css）。

13．维持量（maintenancedose,Am）

Am=CLxTCxxF

TC:

目标浓度，:

剂量间隔，F:

生物利用度；如果TC等于Css,

Am=CssxKx或=（MTC-MEC）xVd

14．负荷剂量（loadingdose,Dl）

Dl=CssxVd=RA/Ke=1.44t1/2RA，当为t1/2,Dl=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2Dm

15．房室模型（compartmentmodel）

一室模型（one-compartmentmodel）

二室模型（two-compartmentmodel）

第四章

影响药物作用的因素

【目的要求】

熟悉和理解药效学、药代学方面影响药物作用的因素，掌握合理用药的原则。

【教学时数】

1学时

【教学内容】

一、机体方面因素

1．生理因素：

①年龄新生儿、老年人药动学特点；②体重；③性别；④个体差异

3．精神因素的作用及安慰剂在新药研究中的作用

4．病理因素：