质量保证活动关键控制点培训一.docx

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质量保证活动关键控制点培训一

物料验收，工艺查证，不合格品处理、销毁，偏差管理，质量投诉，质量风险分析，变更控制培训

一、物料验收管理

1.初验

1.1验收送货凭证

核对物料供应商是否为《合格供应商目录》所列的供应商。

1.1.1检查送货凭单是否与来货包装标签物料名称是否一致。

1.1.2检查送货凭单是否合法有效，没有凭单或虽有但不合法有效的拒收。

1.1.3检查物料供应商物料检验报告单，无检验报告单予以拒收。

1.2检查送货车是否遮盖严实，评估对物料可能产生污染的情况。

1.3以上检查符合要求，方可将物料入库。

1.4收货

1.4.1检查每件货有无包装物。

外包装是否破损、受潮、水渍、污染。

1.4.2检查核对标签内容：

中药材的每件包装物上应有标签，内容包括品名、规格、数量、产地、采收（加工）日期，实施批准文号管理的中药材还必须注明药品批准文号，毒性中药材等有特殊要求的应有明显的毒性标识。

1.4.3物料外观质量检查。

根据拟收物料的质量标准进行外观性状检查，从外观质量上可以确认物料不符合有关要求的应拒收。

洁净区用内包装材料（直接接触药品的包材）应采用双层袋包装、内外口袋应密封或采用单层袋装后再用箱装，封口必须严密（用前需进行清洁和消毒的除外）。

为防止标识材料外流，验收过程中出现的不合格品，应及时与供应商联系，并有权就地销毁。

1.4.4计量点数。

外观质量检查合格的，予以计量或点数，并填写《物料进货质量验收单》。

1.4.5清洁外包装：

中药材外包装应逐件用清洁工具清洁除尘。

如外包装上有污物应除去干净。

1.4.6定位放置。

外包装清洁后的物料放置于库房指定区域，挂上黄色“待验”状态标志牌。

1.4.7编号，填写《货位卡》、《物料进库流水总账》。

依据物料验收情况对进厂物料进行编号（即进厂编号），进厂编号由字母加数字共九位组成，编制规则为物料分类代码+年、月+全年流水号+当日流水号，物料分类代码为Y、F、B、（H）,其中Y代表原料，F代表辅料、B代表包装材料，H代表代前处理加工原料，如Y14120503，表示为2014年12月某日当天收入的第三批原料，并为该品种在2014年度收入的第五批。

根据《物料编码管理规程》查询其物料代码，填写《货位卡》要求内容，并将其插入黄色“待验”状态标志牌内，填写《物料进库流水总账》及《标签（包装材料）入库、领用登记台账》。

2.请验、取样：

2.1请验。

初验结束后，仓库管理员应及时填写《请验单》，一式两份，一份留底，另一份连同送货凭单、供应商物料检验报告单交由质管部。

2.2取样。

质管部接到请验单后，开具《取样单》交往仓库管理员，并派取样员按取样操作规程取样。

2.3复原取样后的物料包装，将取样后的物料送回原处。

3.检验后的处置：

3.1检验室将原料检验报告单交质管员，质管员根据检验结果分别作如下处理：

3.1.1合格物料：

由质管员根据原料检验报告单按物料的品种、规格及相应件数填写并发放《物料放行审核单》、《物料放行单》至仓库保管员。

3．1.2不合格物料：

由质管部根据原料检验报告检验项目决定处理措施，并签批《不合格品处理单》发放至仓库管理员。

3.2仓库保管员接到《物料放行单》或《不合格品处理单》后及时对物料作相应处置：

3.2.1合格物料：

将黄色“待验”牌收回放于规定位置，重新核对品名、数量、编号等，挂上绿色“合格”状态标志牌，并移转《货位卡》。

3.2.2不合格物料：

将黄色“待验”牌收回放于规定的位置，重新核对品名、数量、编号等，挂上红色“不合格”状态标志牌并转入《货位卡》，移入不合格品库。

3.2.2.1根据《不合格品处理单》处理措施交相关部门进行处理，并由质管部及时填写《不合格品处理登记台帐》。

3.2.2.2若需退货的，及时通知采购人员，由采购人员通知供货方及时来公司办理退货手续。

3.3仓库保管员整理并保存物料验收入库记录及帐单，资料不得缺损。

二、过程监控（工艺查证）

谁监控？

质量管理员、车间管理人员、仓库管理人员、相关部门负责人！

一定要抓住重点！

凡有异常要警觉重视，不规范？

偏差？

怎么纠正？

需要报告？

●物料

✓接收（送货凭证？

标签？

合格供应商？

请验？

取样？

）

✓贮存（账物卡相符、填写齐全？

五距？

防鼠？

标识？

）

✓养护（养护标识？

养护记录？

质量变异？

）

✓发放（放行单？

卡单填写及时？

）

●中间产品

✓定置

✓状态标识

✓检验、请验（粉剂、水分、报告）

✓贮存期、复验期

●成品

✓中转间（定置？

状态标识？

请验？

）

✓贮存（放行单、账物卡相符、填写齐全？

五距？

防鼠？

标识？

）

✓养护（养护标识？

养护记录？

质量变异？

）

●生产过程（工艺查证）

✓生产前：

设备状态、标识？

清场？

文件？

生产状态牌（指令单）？

人员穿戴卫生？

✓生产中：

物料与单据相符（原辅包）？

空白记录？

操作规程？

工艺规程？

流转卡？

操作规范？

记录填写真实、及时？

设备运行正常？

关键工艺（净选、洗润程度、片型、筛目，要填写工艺查证记录）？

标签（签字）与物料？

隔离措施？

装量差异？

外观质量？

✓生产结束：

清场？

状态标识？

定置？

每天定时、不定时巡查！

三、不合格品处理、销毁

1.不合格品处理

✓范围：

原辅包（不投料、不流转、不包装）、中间产品（不流转）、成品（不放行）

✓状态：

单库存放（不合格品库）、不合格品标识

✓来源：

检验不合格（验收、生产过程、退货），污染、挤压变形，超过有效期，复检不合格，残损品。

✓

处理程序：

不合格检验报告或其他发现《不合格品处理单》（风险评估、填处理意见、处理过程、结果确认）相关人员移库（不合格品库、标识）返工（沿用原批号、重新检验）、退货、销毁《不合格品处理登记台账》

2.销毁

✓《不合格品销毁记录》：

销毁部门写拟销毁物料信息、质管部写销毁方式、审批、销毁记录（销毁人、监销人）

✓《不合格品销毁登记台账》

四、偏差管理

1.GMP条款

第二百四十七条　各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

第二百四十八条　企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。

第二百四十九条　任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。

企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

第二百五十条　任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。

偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。

企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

第二百五十一条　质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

2.GMP条款共出现“偏差”32处！

3.偏差：

在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。

4.目的：

偏差出现后并不意味着产品一定要报废或返工，而是通过对偏差的调差，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后作出产品的处理决定。

同时应提出整改及预防措施，以防下次出现同样的错误。

5.分类：

根据偏差对药品质量影响程度的大小进行分类。

✓次要偏差：

不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立即采取纠正措施，

✓主要偏差：

可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。

必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。

✓重大偏差：

可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。

必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因。

除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。

6.偏差产生范围：

✓文件制定及执行方面，如文件、规程版本错误；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照标准操作规程执行等。

✓物料接收、取样、储存、发放方面，如货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；

✓未按规定流程取样或取样过程对产品造成污染；物料超过有效期或复验期等。

✓生产、检验过程的控制方面，如中间产品储存时间超期；未执行设备、仪器测试参数；生产过程工艺条件发生偏移、变化；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程中可能影响产品质量的设备突发异常情况；检验过程中出现的试剂、试液过期；检验标准使用错误；计算过程出现错误等情况。

✓环境控制，如有空气洁净度要求的生产区、检验区不符合标准；对温湿度有要求的环境不符合规定等。

✓仪器设备校验，如未按规定对计量设备进行周期性校验；个别仪器使用前未校验。

✓清洁方面，如未按规程进行消毒、清洁或消毒、清洁不彻底；消毒、清洁后的容器具保存环境及时间不符合。

✓生产过程数据处理，如产出率不符合标准；物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大；换算、计算错误等。

✓验证方面，如未验证的仪器、设备、程序、系统或测试方面用于物料、产品检验及生产；未对变更进行相关验证审批。

✓其他其他可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。

7.偏差的处理程序：

7.1偏差事件报告

✓发现偏差后，立即向报告。

✓部门内部进行初步风险评估，界定影响范围，严重性，对偏差进行分类，详细填写《偏差处理记录》。

✓根据偏差类别立即采取措施：

次要偏差：

现场纠正；

主要偏差和重大偏差：

Ø停止生产或检验：

经质量管理部批准后，相关生产或检验活动才能恢复和继续；

Ø调查结束前，有问题的物料、产品应清楚的贴上待验标签；

Ø任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，必要时贴上明显的标识；

Ø通知相关部门的人员，如QA、QC人员、质量管理部负责人、质量受权人等。

7.2偏差报告的评估

✧填写《偏差处理记录》向QA报告；

✧对偏差进行确认，对部门初步进行的评估及采取的纠正措施再次进行评估和批准，确认是否需要进行进一步的调查。

✧偏差的编号。

编号规则：

由字母PC、表示年份的四位数和表示流水号的二位数组成，如PC201401，表示2014年的第一次偏差。

7.3偏差报告的批准

✓质量管理部负责人对偏差报告进行审批，以确认如下事实：

偏差问题得到充分和适当的评估；结论合乎逻辑并有调查资料支持；建议的行动得到落实；确定了根本原因。

✓质量管理部负责根据偏差类别作出是否需要调查的决定：

次要偏差：

不需要调查；

主要偏差或重大偏差：

需要与其他部门组成调查组。

主要偏差或重大偏差调查

Ø哪些人参加调查？

质量管理部、生产部、仓储部、综合办公室等部门组成，组长应拥有足够的调度权力跟相关知识实施调查。

Ø调查什么？

人、机、物、法、环。

Ø采取的纠正与预防措施：

凡是有可能的风险均要采取相应措施以降低风险。

Ø调查小组进行偏差调查，时限一般为10天。

7.4填写《偏差调查报告》

7.5纠正和预防措施实施落实跟踪调查填写《偏差纠正和预防措施落实跟踪表》。

7.6偏差质量风险分析或评估的调查报告

质量管理部对本次偏差及采取纠正和预防措施后偏差的质量风险进行分析与评估，质量风险可以接受后方可结束本次偏差处理。

7.7偏差处理结果的审批

由质量管理部负责人、质量负责人分别对本次偏差处理结果进行审批。

7.8偏差处理流程表

五、质量投诉

1.投诉分类

1.1严重投诉：

有可能对用户造成伤害的产品质量问题或严重不良反应所引起的用户投诉。

1.2重要投诉：

虽然对用户不构成伤害，但对企业的形象带来负面影响或从长远的观点看，会影响产品销售。

1.3轻微投诉引起投诉的药品缺陷不影响临床疗效，药品符合质量指标。

1.4其他使用过程中因个体差异等所致的不良影响；因知识背景原因，所谓投诉实属咨询性质；极少量的包装破损。

1.5各类型投诉处理方法如下：

投诉类型

轻微投诉

重要投诉

严重投诉

处理方法

1.查阅批生产（包装）记录；

2.核对留样产品；

3.在3个工作日内作出处理，并明确答复。

1.由受理人在“用户访问、质量投诉处理记录”中详细记录；

2.查阅批生产（包装）记录；

3.核对留样产品；

4.核对相关其它生产批次；

5.在7个工作日内查明原因，作出处理意见,并明确答复。

1.由受理人在“用户访用、质量投诉处理记录”中详细记录；

2.审核批生产（包装）记录；

3.审核批检验记录；

4.核对留样产品；

5.核对相关其它生产批次；

6.在1个工作日内查明原因，作出处理意见,报企业负责人或企业质量负责人审核，并作出明确答复。

答复形式

应以口头或书面形式答复，必要时上门处理。

以书面形式答复。

其他措施

/

应考虑是否进行召回

进行召回并应及时向当地药品监管部门报告。

类型举例

改换包装后误解，外包装轻微破损等。

药品包装短缺、产品稳定性下降等。

严重过敏、剂量差错、误贴标签等。

2.处理程序

2.1销售部、质量管理部应及时认真、调查、处理质量投诉。

2.1.1销售部或质量管理部接到质量投诉后必须仔细询问情况，并认真填写《质量投诉记录表》，转入质量管理部。

其中经济性、服务性投诉由销售部负责处理，质量性投诉由质量管理部负责。

2.1.2质量管理部对投诉的产品及批次进行调查，如严重投诉、重要投诉等怀疑药品性能问题应审查相应批记录并将样品或留样样品交QC检验；属不良反应的按《药品不良反应监测管理规程》处理；对不属于产品质量问题的用户意见，应耐心解答。

2.1.3质量管理部根据调查结果对投诉产品的质量问题进行原因分析，并提出处理意见，并交由质量管理部负责人进行审批，如严重投诉、重要投诉、不良反应投诉还应立即报企业质量负责人或企业负责人批准；

2.1.4质量投诉经过调查、评价、处理后汇总，登入《质量投诉登记表》。

2.1.5企业对出现的生产失误、药品变质、或其他重大质量问题应及时采取召回等措施并由质量受权人负责向所在地药品监督管理部门报告。

2.2发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。

2.3质量投诉中，所有产生的文件与记录均由质量管理部收集整理，并归档保存于质量管理部。

2.4应定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。

六、质量风险管理

1.GMP条款：

✓第十三条　质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

✓第十四条　应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

✓第十五条　质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

2.质量风险管理的理念贯穿质量管理体系每个环节。

新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评估”，大部分评估属于风险评估。

3.风险：

是指不确定性因素对目标的影响，通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。

风险等级的评价：

定性评价：

风险等级

风险类别

低

中

高

严重性

非严重后果：

1、轻微的GMP管理违规；2、对产品质量目标无直接影响。

后果严重程度中等：

1、严重的GMP管理违规；2、对产品质量目标产生中度的、实际或潜在的负面的影响。

后果严重：

1、非常重大的GMP管理违规；2、对产品质量目标产生非常重大的、实际或潜在的负面的影响。

发生的

可能性（频率）

很少发生

偶尔发生

经常发生

可发现性

通过一个或多个有效的检测手段，或在后续的控制管理中发生的危害全部都能被发现。

通过一个控制手段或检测系统可被发现，但不可能100%地被发现。

缺乏系统的检测手段，但仍有可能被偶然发现或根本不可能发现。

风险等级的判断：

可接受范围：

低

合理可行范围：

中

不容许范围：

高

定量评价：

分别对严重程度（S）、发生的频率（P）、可发现性（D）进行分值计量（1至5分五个等级），并将三个定量分值相乘，计算出风险顺序值（R），根据风险顺序值确定其风险等级。

严重程度：

很轻微→轻度→严重→很严重→非常严重（1→2→3→4→5）

发生频率：

很高→高→中→低→很低（5→4→3→2→1）

可发现性：

很低→低→中→高→很高（5→4→3→2→1）

S×P×D≤8：

低

8

中

S×P×D>56：

高

风险管理工作程序

✓风险评估关注什么可能出现问题

Ø风险识别人、机、物、法、环

✧事前识别

✧事后识别

Ø风险分析定性分析、定量分析

Ø风险评价判断风险等级（高、中、低）

✓风险控制制定降低风险的措施，

✓风险审核对措施实施后进行审核，风险必须可接受

✓风险沟通沟通程度和相关信息，确保效果

风险管理工作流程图

七、变更控制

1.变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。

包括药品生产、质量控制、产品使用等在整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。

2.变更控制的范围

✓产品的上市与撤市

✓厂房的变更

✓设备、设施的变更

✓检验方法的变更

✓质量标准的变更

✓生产工艺的变更

✓物料供应商的变更

✓文件、记录的变更

✓包装材料设计样稿和内容的变更

✓其他可能影响产品质量的变更，包括使用于直接接触药品的设备、产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，直接接触药品的包装材料材质的变更，产品外观的变化等。

3．变更分类

Ⅰ类变更：

次要变更，对产品质量基本不产生影响或影响不大，由质量管理部负责人批准。

如：

生产设备非关键零部件的改变、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变、工作服材质和款式的重大变化。

Ⅱ类变更：

中度变更，可能影响产品质量，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。

需要质量负责人批准。

如：

生产工艺的变更文件的修（新）订、生产工艺关键监控点的变更、直接接触药品的包装材料、工器具的变更、物料供应商的变更等。

Ⅲ类变更：

较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响，必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准。

如厂房、关键生产设施、设备等生产条件的变更、药品有效期的变更、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、公司质量负责人或受权人及其他已在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更等。

4.变更职责及流程

✓变更申请：

各部门或相关人员人提出变更申请；

✓变更评估、审核，列实施计划：

受影响的部门对变更申请进行评估、审核，列出相关的实施计划；

✓批准变更审计、实施：

计划质量负责人批准变更申请和实施计划；

✓实施变更计划：

变更部门实施变更实施计划；

✓变更备案：

变更部门将实施情况书面报告给质量管理部；

✓变更跟踪、评价：

变更部门及质管部跟踪并评价变更实施情况；

✓变更反馈：

变更控制专人应将变更申请的批准、实施的情况及时反馈给相关部门或人员；

✓资料归档：

质管部归档。