GAP概论教程第一章总论.docx
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GAP概论教程第一章总论
第一章绪论
随着我国加入世界贸易组织（WTO），根据贸易的全球化、一体化的需要，我国中药的现代化研究已成为中药的发展方向。
为适应中药现代化、国际化的要求，必须制订与国际接轨的统一标准，包括《中药材生产质量管理规范（GAP）》、《药品非临床质量管理规范（GLP）》、《药品临床试验质量管理规范（GCP）》、《药品生产质量管理规范（GMP）》、《药品经营质量管理规范（GSP）》、《医疗机构药剂质量管理规范（GUP）》。
制定颁布中药材GAP并实施GAP认证，是我国药监部门推进中药现代化的一个重要步骤。
中药材GAP（Good AgriculturalPractice）是专门对中药材生产实施规范化管理的基本准则，是中药质量标准的源头，是基础。
GAP的实质是规范化、产业化。
规范化就是把传统种植经验与现代科学技术结合的标准作业。
产业化就是组织化、市场化、规模化。
通过GAP的实施，从保证中药材质量出发，控制影响质量的各种因素，规范药材各个生产环节乃至全过程，生产出“真实、优质、稳定、可控”的中药材，切实保证其产量稳定、成分含量一致，重金属和农药残留量的限量在允许范围内，既是生产绿色中药的先期保证，也是中药现代化的必由之路，中药更好地进入国际市场的桥梁。
第一节中药材生产质量管理规范（GAP）的概念
中药材生产质量管理规范（简称中药材GAP，是GoodAgriculturalPracticeforChineseCrudeDrugs的缩写）是从保证中药材质量出发，控制影响药材生产质量的各种因子，规范药材生产各环节及至全过程，以保证中药材的真实、安全、有效和质量稳定。
本规范所指的中药材是广义的概念，它涵盖传统中药（TraditionalChinesemedicines.TCM）、草药（herbalmedicines）、民族药（ethnicmedicines）及引进的植物药（phy—tomedicines）等。
矿物药（mineralmedicines）本属于中药材的范畴，但因其来源于非生物，其自然属性和生产过程与生物药类殊异，故其生产质量管理暂不包括在本规范内。
中药材GAP的制定虽然是针对中药材生产质量管理的，但由于药材来源于药用动、植物的，因此GAP的一大部分内容是针对生活的药用植物、药用动物及其赖以生存的环境而制订的，其中包括人类的干预如引种、驯化、栽培、饲养、野生药用植动物的抚育等。
中药材GAP既适用于栽培、饲养的物种，也包括野生种和外来种。
所谓中药材生产的全过程，以植物药来说，就是从播种，经过植物不同的生长、发育阶段到收获，及至形成商品药材（经初加工）为止。
一般不包括饮片炮制。
但根据中药材生产企业发展的趋势和就地加工饮片的有利因素，国家鼓励中药材生产企业按相关法规要求，在产地发展加工中药饮片。
第二节中药材GAP制定的背景和过程
一、制定中药材GAP的背景
欧美发达国家已开始以西方草药研究为基础，加强天然药物的法制化工作，日、韩、东南亚等国，通过各种立法程序强化了对中药的规管。
特别是，近年来大多数国家和地区不断加强对进口中药商品的规管措施――主要是在重金属、农药残留等有毒物质限量方面，参照食品要求进行限制，并普遍遵循《濒危野生动植物种国际公约》的原则，对含野生动植物成分的产品进行监管。
美国FDA要求申请注册的中药品种原料，要建立生产种植管理规范。
国际上正积极探索药材生产管理规范GAP的实施。
如日本厚生省药务局于1992年修订了《药用植物栽培和品质评价》，欧洲特殊药物制造业协会在1998年3月布鲁塞尔会议上提出：
“药用植物与动物良好的质量控制”，后来欧共体起草了《药用植物和芳香植物种植管理规范》（草案），称《欧共体的GAP》。
二、制定中药材GAP的过程
我国国家药品监督管理局于1998年11月在海口主持了中药材GAP座谈会，启动起草《中药材GAP》。
1999年5月在天津讨论了《中药材GAP》（第一稿）。
同年9月修改和制定了中药材生产质量管理规范（GAP）指导原则（第二稿）GuidelineforGoodAgriculturalPractice（GAP）ofMedicinalPlantsandAnimals（Draft）。
2000年9月4~7日在成都对《中药材GAP》（第二稿）进行了第三次修改，报送有关部门审批。
2001年9月21~23日在云南中甸对送审稿又进行了一次讨论，对GAP条文进一步修改，报上级审批。
2002年4月17日正式颁布了《中药材生产质量管理规范》（简称中药材GAP），于2002年6月1日开始施行，成为国家药品质量管理规范中又一个新的行业规范。
从国家政策和法制层面上，保证中药材质量的制度和法定要求。
2000年12月在深圳成立了中国药材和GAP研究促进会，2003年12月在海口市召开了第二次理理会，研究指导GAP的实施。
第三节GAP制订的原则及实施意义
一、GAP制订的原则
1．GAP内容广泛、复杂，涉及至药学、生物学、农学及管理科学，是一个复杂的系统工程，但GAP的核心是“规范生产过程以保证药材质量的稳定、可控”，因此各条款均应紧紧围绕药材质量及可能影响药材质量的内在因素（如种质资源）和外在因素（如环境、生产技术等）的调控而制定。
2．GAP的制定既要认真汲取国外先进经验，尽量与国际接轨，又必须与中国实际情况相结合。
如欧盟GAP禁用人的排泄物作肥料，但中国农村人口众多，必须而且应该充分利用这一肥源，因此在起草GAP时，允许使用农家肥，但强调“应充分腐熟，达到无害化卫生标准”。
3．GAP概念涵盖的不仅是栽培的药用植物（欧盟GAP仅包括药用植物和芳香植物），还包括药用动物以及野生的药用植物和动物，这是根据中国实际情况而定的，因为目前我国野生药材还占有相当大的比重。
4．处理好继承与发扬的关系，既要保持中国传统医药特色，如强调地道药材和传统的栽培技术和加工方法等，又提出继承不泥古，在保证质量的前提下，学习世界先进生产技术和管理经验。
5．药材是防病治病的重要物质基础，选用新技术、新工艺，吸取新品种一定要符合安全、有效的原则。
生物技术、转基因品种的应用要经过认真鉴定和安全性评价。
二、实施GAP的意义
中药材质量的稳定、可靠是中药饮片、中成药质量稳定可靠的基础，是保证中医疗效的物质基础。
实施GAP，规范当前存在的种质混乱、养殖经验，滥施农药化肥等问题。
建立药材养殖标准规范，是继承发扬祖国医药学的基础工作。
实现中药现代化，是历史赋予我们的任务。
中药标准化是中药现代化和国际化的基础和先决条件。
中药标准化包括药材标准化、饮片标准化和中成药标准化。
其中中药材标准化是基础，而中药材的标准化有赖于中药材生产的规范化，因为药材是通过一定的生产过程而形成的。
药用动植物的不同种质、不同生态环境，不同栽培和养殖技术以及采收、加工等方法都会影响药材的产量和质量。
药材的生产是中药药品研制、生产、开发和应用整个过程的源头，只有首先抓住源头，才能从根本上解决中药的质量问题和中药标准化和现代化问题。
实施GAP是促进中药农业产业化的重要措施之一。
目前，农业产业结构正在调整，中药材生产也是其中组成部分。
发展中药材生产，使之规范化、规模化，面向市场走向产业化，不仅仅是制药企业和医疗保健事业的需要，也是农民致富的一条道路。
中药是祖国医药传统文化的组成部分，它不仅要为祖国人民医疗事业服务，还应对世界医学做出贡献，根据我国制药工业的发展，不少企业努力进入国际医药主流市场，不少外国企业也要求供应标准化的中药原料。
世界卫生组织已在2003年正式制定GAP。
因此中药材要走向世界，就必须规范化与规模化，即按照GAP生产药材。
我国是资源大国，药物资源丰富多样，且具有悠久的医药文化，我们应在传统药物的研究与开发，特别是中药现代化方面，建立完整的标准化体系，为国际传统药物界不断提供新经验。
第四节中药材GAP的内容
中药材GAP是对中药材生产中各主要环节提出的要求，在GAP中对条文执行严格程度的用词是：
“宜”，反义词“不宜”，“应”与“不应”，“不得”或“必须”等字样。
GAP是管理体系，更确切地说就是中药材质量管理体系，它既注重过程控制，也注重产品终端检验。
GAP内容既包括硬件设施也包括软件程序与管理。
硬件包括场地建设、农事机具、干燥、加工装备及质检仪器等，它是生产基地的物质基础。
软件是指程序部分，即生产企业依据自己的实际情况，制定出切实可行的达到GAP要求的方法过程。
制订的程序是否有效，要在实践中检验。
软件的设计与管理和硬件设施同等重要。
软件是硬件应用的保证，可以弥补硬件设施的不足，而先进的硬件又必须有良好的管理、正确运作及维修，才能获得真正的科学数据，达到GAP的要求，所以硬件和软件是相互配合、相互依赖的。
GAP共十章五十七条，其内容简介如表：
章数
项目
条款（编号）
主要内容
第一章
总则
1—3
目的意义
第二章
产地生态环境
4～6
对大气、水质、土壤环境条件要求
第三章
种质和繁殖材料
7—10
正确鉴定物种，保证种质资源质量
第四章
栽培与养殖管理
植物栽培：
11—16
制定植物栽培和动物养殖的SOP，对肥、土、水、病虫
动物养殖：
17—25
害的防治等提出要求
第五章
采收与初加工
26～33
确定适宜采收时期，对采收、初加工、干燥等提出了具体要求
第六章
包装、运输与贮藏
34～39
每批有包装记录，运输容器洁净，贮藏通风、干燥、避光等条件
第七章
质量管理
40～44
质量管理及检测项目：
性状鉴别、杂质、水分、灰分、浸出物等提出了具体要求
第八章
人员和设备
45—51
受过一定培训的人员及对产地、设施、仪器设备的要求说明
第九章
文件管理
52--54
生产全过程应详细记录，有关资料至少保存5年
第十章
附则
55~57
补充说明，术语解释
（一）总则
中药材是中药饮片、中成药生产的基础原料。
但我国中药材生产长期存在许多问题，如野生资源遭破坏、种质不清或退化、产地环境生态不重视、优良品种选育工作滞后、种植不规范、采收加工粗放经营、重金属、农药残留极不稳定、包装、储存落后，质量不稳定，抽检不合格率居高不下，而且中药栽培多为个体、分散经营，未形成产业，生产调节困难、市场反馈不及时，科技指导不力，新技术新方法难以推广。
这些问题业已成为中药产业发展的一大瓶颈，为了生产无污染的绿色中药材，针对上述存在的问题，相应地写进中药材GAP。
实施中药材GAP，对中药材生产全过程进行有效的质量控制，是保证中药材质量稳定、可控，保障中医临床用药安全有效的重要措施；有利于中药资源保护和可持续利用，促进中药材种植（养殖）规范化、规模化和产业化发展。
对全面深入执行《药品管理法》及有关规定，落实国务院有关文件规定及要求，进一步加强药品的监督管理，促进中药现代化，具有重要意义。
（二）产地环境生态
中药材产地应根据适宜性优化原则，因地制宜，合理布局。
环境生态应符合国家相应标准：
空气应符合大气环境质量二级标准；土壤应符合土壤质量二级标准；灌溉水应符合农田灌溉水质量标准；药用动物养殖场地应满足动物群对生态因子的需求及与生活、繁殖等相适应的条件。
药用动物饮水应符合生活引用水质量标准。
（三）种质和繁殖材料
为了保证中药生产的产量和质量，必须正确鉴定物种，保证种质资源。
优良种子，必须具备该种子的中药特性，如有效成分含量高，单位面积产量高，抗逆性强等。
同时其优良特性不易产生变异和退化，适合当地气候环境条件。
为了保证种子质量，要进行种子鉴定，常采用田间品种品质检验和实验室播种品质检验，包括病虫害检疫、种子净度、千粒重、含水量、生活力、发芽率、发芽势等项。
（四）栽培与饲养管理
中药材GAP为中药材生产质量管理提出了应遵循的要求和准则，这对各种中药材都是统一的。
但由于中药材品种多，栽培技术各异，在实施中药材GAP过程中，针对不同的品种，在保持我国药材的正宗地位，发挥道地药材的特色和优势，创建优质中药材“品牌”商标为前提，通过田间试验、施肥和病虫害防治等，制定各种药材的生产质量管理标准操作规程SOP（StandardOperationPractice）。
（五）采收及产地加工
中药的采收具有很强的时间性和技术性，即合理的采收期和正确的采收方法。
不同的中药种类、栽培地区的气候条件不一样，采收期也有差异，中药的质量、产量也随之发生变化，因此，对每品种应确定适宜采收期。
大多数中药采收后，都是新鲜品，含水分多，易于腐烂变质，有效成分亦易分解散失，影响质量和疗效，所以必须在产地对药材进行初步处理与干燥，并提出具体要求。
（六）包装、运输与贮藏
包装材料应是清洁、干燥、无污染、无破损，并符合药材质量要求。
每件药材包装上，应注明品名、规格、产地、批号、包装日期、生产单位，并附有质量合格的标志。
运输时不应与其它有毒、有害、易串味物质混装。
运输容器应具有较好的通气性，以保持干燥，并应有防潮措施。
药用植物在经过采收、产地加工、干燥成药材后，即可包装出售或贮藏保管，首要任务是防止药材变质，降低药材质量和疗效。
（七）中药材GAP产品质量管理
我国是植物资源第一大国，但我国所占世界植物药市场销售份额不高，其中最大的制约因素是我国植物药标准化程度低，缺乏科学规范的质量标准和质量控制手段。
由于中药标准对质量的可控性不强，是中药走向国际市场的主要主要障碍。
入世以后，中药要走向世界，在质量标准方面必须和国际标准接轨，才能被国际市场认可。
实施中药材GAP的目的，就是要让生产出来的药材达到质量稳定、可控，无污染、无公害，为了保证药效物质基础的含量稳定、可控，必须制定严格的质量标准和质量控制手段。
中药材质量标准应根据现行《中华人民共和国药典》、《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》及中药材GAP等要求，包括：
1、药材鉴别：
含形态、大小、颜色、表面特征、质地、折断面、气味等。
采用传统鉴定方法和现代先进技术进行鉴别和检测，并制定质量标准。
通过传统的感观观察鉴别方法，眼看、手摸、口尝、鼻闻、水试、火试等的鉴定方法来
鉴别药材的质量。
2、组织鉴别：
含药材组织构造、细胞形态及内含物特征等。
通过显微鉴别方法，研究并描述药材的形态构造来鉴别和制定其标准规格。
这些传统鉴
别方法在国际市场上已经不能适应当代科技发展的新形势。
因为同种植物不同生态型，其化学成分不同，如茵陈分滨河型茵陈和滨海型茵陈，其滨河型茵陈叶中含炔类化合物茵陈烯capillen；滨海型茵陈叶中则缺或极微量，这靠传统的鉴别方法无法解决。
因此，以鉴定生药真伪优劣为目的的植物形态学、组织学的研究，除了陆续发现的少数生药外，这类工作已基本完成。
随着高新技术的发展，分子生物技术（RAPD，AP-PCR，RFLP等）、X衍射方法（XRD）、聚类分析法、化学模式识别、人工神经网络、模糊数学等新技术新方法的应用[1]，为鉴定药材质量开辟了一条新路。
3、杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分
采用传统鉴定检测方法和现代先进技术进行鉴别和检测，并制定质量标准。
4、重金属及有害元素的限度
2005年《中华人民共和国药典》首次规定重金属及有害元素的限度，依照铅、镉、砷、汞、铜测定法
（药典附录ⅨB原子吸收分光光度法或附录ⅪD电感耦合等离子体质谱法）测定。
铅（pb）不得过百万分之五（≤5.0mg/kg）
镉（Cd）不得过千万分之三（≤0.3mg/kg）
砷（As）不得过百万分之二（≤2.0mg/kg）
汞（Hg）不得过千万分之二（≤0.2mg/kg）
铜（Cu）不得过百万分之二十（≤20.0mg/kg）
《标准》规定：
重金属总量≤20.0mg/kg
5、有机氯农药残留量限量
依照《中华人民共和国药典》（附录ⅨQ有机氯类农药残留量测定法）测定。
六六六（BHC）不得过千万分之二（≤0.2mg/kg）
滴滴涕（DDT）不得过千万分之二（≤0.2mg/kg）
五氯硝基苯（PCNB）不得过千万分之一（≤0.1mg/kg）
《标准》规定：
艾氏剂（Aldrin）≤0.02mg/kg
依照《中华人民共和国药典》采用气相色谱法测定12种有机磷和3种拟除虫菊酯类农药。
有机磷农药：
硫磷、乐果、氧化乐果、甲基对硫磷、敌敌畏、久效磷、乙硫磷、马拉硫磷、杀扑磷、甲胺磷、二嗪农、乙酰甲磷胺。
除虫菊酯类农药：
顺式氯氢菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯。
6、
黄曲霉毒素限量标准：
黄曲霉毒素B1（AFLATOXIN）≤5μg/kg（暂定）
7、微生物限量标准：
8、浸出物（或标准提取物）
采用标准物指纹法进行鉴定和检测，并制定质量标准。
9、含量测定（有效成分、特征成分）
定性分析统一采用薄层色谱法，含量测定采用国际上通用的高效液相色谱法，挥发油采用气相色谱法，并制定质量标准。
近年来采用指纹图谱作定性鉴别，然后从指纹图谱中选择几种指标成分进行定量测定。
在中药出口过程中，如有必要还需参照国际或某国、某地区的实际要求进行检测，如：
美国禁止含有汞、铅、朱砂成分的中药进口和销售，并在加州《世界日报》公布了30多种中成药的有毒成分[6]。
加拿大禁止含有汞、砷、砒霜、铅等重金属超过该国规定的中药销售。
1992年宣布对64种草药，其中20种中药按药物对待进行管制。
日本除了我国规定的常规指标外，尚有乙醇溶物含量、甲醇溶物含量、重金属、砷盐、酸不溶灰分等测定。
并禁止使用朱砂、雄黄。
韩国要求重金属总量不得超过100ppm。
新加坡把黄连、川芎等列为有毒物，并禁止使用强力银翘片等多种中成药，并规定以下重金属在中药中的含量为砷<5ppm，汞<0.5ppm，铅<15ppm，铝<20ppm，铜<150ppm[6]。
（八）人员及设备
从事中药材生产的人员应具有基本的中药学、农学常识，熟悉栽培技术或养殖技术，特别是施肥和农药使用及防护技术。
应定期进行健康检查，患有传染病、皮肤病或外伤性疾病等不得从事直接接触药材工作。
对从事中药材生产的有关人员应定期培训与考核。
（九）文件管理
指定具有一定文化而且责任心强的固定人员，专门详细记录生产全过程的活动，包括各种协议书、生产计划、实施方案，育苗与移栽（时间、地点、面积）、田间管理（肥料、农药种类数量、时间等）、产量、质量以及工作、技术总结等。
并将上述文件、资料全部归入档案管理。
有关资料至少保存5年。
（十）附件
将需要补充说明的内容写进附则。
如中药材、新品种、繁殖材料、农家肥料、商品肥料、中药材专用肥料、病虫害综合防治等。
第五节标准操作规程（StandardOperatingProcedure.SOP）的制定
《中药材GAP》的制订与发布是政府行为，它为中药材生产提出应遵循的要求和准则，这对各种中药材和生产基地都是统一的。
各生产基地应根据各自的生产品种、环境特点、技术状态、经济实力和科研条件，制定出切实可行的、达到GAP要求的方法和措施，这就是标准操作规程。
SOP制定是企业行为，是企业的研究成果和财富，是检查和认证以及自我质量审评的基本依据，是一个可靠的追溯系统，也是研究人员、管理人员以及生产人员的培训教材之一，因此必须认真研究制定。
SOP制定要在总结前人经验的基础上，通过科学研究、技术实验，并应经生产实践证明是可行的，要具有科学性、完备性、实用性和严密性。
各生产企业要紧紧围绕“药材质量”这个核心，对与质量有关的一些技术措施要精心研究，制订SOP，并应有SOP的起草说明书，即制订SOP的技术资料，包括科学的实验设计、完整的原始记录和实验结果分析、评价等。
这些是企业的研究成果和宝贵财富，应予以保护。
关于SOP的制订，可参考“枸杞栽培技术规程”（见附录），但作为药用枸杞的生产，尚有一些不足，现作简要说明：
枸杞是宁夏的地道药材和特产之一，已有500多年的栽培历史，在种植过程中积累了丰富的实践经验。
该标准的编制在总结枸杞栽培丰富经验的基础上运用现代科技手段加以提升，并通过试验研究验证，尤其对各项栽培技术的量化指标进行了多年的大田实验，确认其切实可行，是一个很好的标准操作规程，SOP对实施中药材GAP，制订各品种的SOP有重要的借鉴价值。
但需要注意的是枸杞是药食同源型特种经济植物资源，对其质量指标需要根据不同用途制定指标。
本规程未能说明药用质量标准，应参考药典规定予以补充。
第六节关于药材生产基地的结构形式
中药材GAP是新生事物，它的实施面临着复杂、多变的多种因素：
市场、环境生态、千百万分散的农户。
如何组成适应这一复杂形势的生产（产业）结构，使药材生产真正实现规范化和规模化，这是当前实施GAP的关键课题。
目前药材生产的组织结构形式多样，如公司+农户；公司+（分公司或经销商）+农户；订单（中药）农业；政府+公司+农户；返包承租；中药材种植专营企业等：
究竟何种形式把广大农家组织起来，严格按照SOP养殖、种植药材，按GAP要求实现中药材生产的规范化与规模化，大家都在实践摸索中前进。
最近有报道以土地入股形式建立公司，农民是股东，也是劳动者，实行这种“股田制”不仅稳定了农民收入，而且还解决了一系列农村的难题。
这是一种新的尝试，一些制药企业或中药材商业企业积极介入，与农民合股经营（甚至可以控股），一方面帮助农民致富，同时又为自身第一车间（中药生产）的建立找到了机遇。
无论是工业企业的原料基地还是商业企业的货源基地，药材生产都必须面向市场，走“订单农业”的路。
建立产、销的稳定客户网络和信息网络，推动中药材流通的现代化，是实施GAP的必然结果，也是实施GAP的必须保证。
第七节关于GAP的认证检查
为确保中药材GAP的全面实施和加强对中药材生产企业的监督管理，国家食品药品监督管理局制订了中药材GAP认证检查评定标准及管理办法，具体工作由国家食品药品监督管理局药品认证中心承办。
需要认证检查的单位由中药材生产企业提出申请，并按规定填报《中药材GAP认证申请书》及有关资料，如企业概况（生产的地理位置、环境质量监测报告、生产规模、生产设施、GAP实施情况、人员、设备等）、生产的品种及产品质量检测报告等等。
由中药材生产企业所在省、自治区（市）药品监督管理部门对申报资料进行初审，再报国家食品药品监督管理局认证中心。
所报资料经审核，符合要求的，选择适宜时期进行现场检查，检查组根据检查验收标准逐项进行检查，必要时应予取证。
国家食品药品监督管理局认证中心对检查报告进行审核，符合标准的，报国家药品监督管理局颁发《中药材GAP证书》。
经现场检查不合格的，责令限期修改，由原认证部门（）派检。
GAP用术语解释
1.最大持续产量（maximumsustainedyield，简称M，S．Y）是指合理采收野生动植物资源的量，既不违背自然规律，合理采收与充分利用自然资源，使产量达到最大，又不破坏生态系统，可以永续利用。
最大持续产量的确定与药用植物的生境、所在植物群落类型有关，与药用植物的更新速度有关，与药用部位及其再生有关。
在采收种野生药材时应明确采收年限、采收比例、人工更新方法及具体措施，以保证资源的再生和可持续利用。
2.地道药材指传统中药材中具有特定种质、特定产区和特定的生产技术或加工方法的中药材。
地道药材（geoauthenticcrudedrugs）与原产地域产品概念近似。
原产地域产品是利用产自特定地域的原材料，按传统工艺在特定地域内所生产的质量、特色或者声誉在本质上取决于原产地域地理特征的，并以原产地域名称的产品。
地道药材的形成也是取决于三个因素：
特有的种质、特定的产地环境、特定的生产技术。
地道中药材往往冠以地域名，如川黄连、浙贝母、广陈皮、云木香、关防风、怀山药等等。
但从种质研究，可以从各不同学科角度去认识，如它可能是栽培
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