无界面，均相，热力学稳定体系，扩散快，能透过滤纸和某些半透膜，形成真溶液
氯化钠，葡萄糖等水溶液
胶体分散系
高分子溶液
1～lOOnm
无界面，均相，热力学稳定体系，形成真溶液，扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜
明胶、蛋白质等的水溶液
溶胶
有界面，非均相，热力学不稳定体系，扩散慢，能透过滤纸，不能透过半透膜
胶体硫、氢氧化铁等溶胶
粗分散系
>lOOnm
有界面，非均相，热力学不稳定体系，形成混悬剂或乳剂，扩散很慢或不扩散，显徽镜下可见
无眯氯霉素混悬剂，鱼肝油乳剂等
（二）按给药途径与应用方法分类
1．内服液体制剂：
如合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂、滴剂等。
2．外用液体制剂，包括有：
（1）皮肤用液体制剂如洗剂、搽剂等。
（2）五官科用液体制剂如洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂等。
（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂如灌肠剂、灌洗剂等。
三、液体制剂常用溶剂
优良的溶剂应该化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。
（一）极性溶剂
1．水（water）
水是最常用的极性溶剂，本身无任何药理及毒理作用，价廉易得。
能与乙醇、甘油、丙二醇等极性溶剂任意混合。
但水性液体制剂不稳定，易长霉，不宜久贮。
配制水性液体制剂宜用蒸馏水或去离子水，因饮用水杂质较多，故不宜用作溶剂。
2．乙醇（alcohol）
乙醇是除水以外最常用的有机极性溶剂。
可与水、甘油、丙二醇等任意混合。
乙醇的溶解范围也很广，能溶解大部分有机物质和植物中成分，如生物碱及其盐类、甙类、挥发油、树脂、鞣质及某些有机酸和色素等。
其毒性比其它有机溶剂小，20％以上的乙醇即具有防腐作用。
但与水相比有成本高，本身有药理作用，易挥发及易燃烧等缺点，其制剂应密闭贮存。
3．甘油（glycerin）
甘油为粘稠性液体，味甜（为蔗糖甜度的60％）、毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意混合。
可内服，也可外用。
甘油多作为粘膜用药的溶剂，如酚甘油、硼酸甘油、碘甘油等。
在外用液体制剂中，甘油还有防止干燥（作保湿剂）、滋润皮肤、延长药物局部疗效等作用。
此外，甘油有防腐性，但成本高。
4．丙二醇（propyleneglycol）
药用品是1，2—丙二醇，性质与甘油相似，但粘度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药的溶剂，毒性及刺激性小。
5．聚乙二醇类（polyethyleneglycol，PEG）
低聚合度的聚乙二醇，如PEG300～400，为透明液体，能与水任意混合，并能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性有机物。
6．二甲基亚砜（dimethylsulfoxide，DMSO）
本品具有较大的极性，其结构为（CH3）2SO，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等相混合，一般用其40％一60％的水溶液为溶剂。
本品溶解范围很广，许多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇的药物，在本品中往往可以溶解，故有“万能溶剂”之称。
但本品高浓度可引起皮肤灼烧感、瘙痒及发红。
（二）非极性溶剂
1．脂肪油（fattyoils）
脂肪油为常用的一类非极性溶剂，能溶解油溶性药物如激素、挥发油、游离生物碱及许多芳香族化合物等。
常用的有麻油、豆油和花生油等植物油，多用于外用制剂，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。
本品不能与水、乙醇、甘油等混合。
2．液状石蜡（1iquidparaffin）
本品为无色透明液体，是从石油矿中所得的液状烃的混合物。
3．油酸乙酯（ethyloleate）
本品为淡黄色或几乎无色易流动的油状液体，，酸值≤0.5，碘值75～85，皂化值177～188。
4．肉豆蔻酸异丙酯（isopropylmyristate）
本品常用作外用药物的溶剂，特别当药物需要与患部直接接触或渗透时更为理想。
本品刺激性极低，无过敏性，可忍受性优于麻油和橄榄油。
第二节溶解度、溶解速度及影响因素
一、溶解度及溶解速度
（一）溶解度
药物的溶解度（solubility）是指在一定温度下（气体要求在一定压力下），在一定量溶剂的饱和溶液中溶解的溶质量。
《中国药典》1995年版二部用以下名词表示药物的溶解度：
极易溶解：
指溶质1g（m1）能在溶剂不到lml中溶解。
易溶，指溶质1g（ml）能在溶剂1～不到10ml中溶解。
溶解：
指溶质18（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解。
略溶：
指溶质1g（m1）能在溶剂30～不到lOOml中溶解。
微溶；指溶质1g（m1）能在溶剂lOO～不到1000ml中溶解。
极微溶解；指溶质1g（m1）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解。
几乎不溶或不溶：
指溶质1g（m1）•在溶剂10000ml中不能完全溶解。
（二）溶解速度
溶解速度（dissolutionrate）是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。
溶解速度的快慢，取决于溶剂与溶质之间的吸引力胜过固体溶质中结合力的程度及溶质的扩散速度。
有些药物虽然有较大的溶解度，但要达到溶解平衡却需要很长时间，需要设法增加其溶解速度。
而溶解速度的大小与药物的吸收和疗效有着直接关系；
二、溶剂与溶质的溶解关系
药物以分子或离子分散在液体分散介质中的过程称为溶解。
“相似者相溶”主要是以其极性程度的相似作为估计的依据。
1．极性溶剂
水是一种极性溶剂
2．非极性溶剂
非极性溶剂的分子主要是靠分子间的范德华力作用而结合在一起。
3．半极性溶剂
酮、醇等溶剂，能诱导某些非极性溶剂分子，使之产生某种程度的极性，故可作为中间溶剂使极性与非极性液体混溶。
三、影响药物溶解度与溶解速度的因素
（一）药物的化学结构
各种药物都具有不同的化学结构，因而其极性和晶型也不相同，许多结晶性药物都具有多晶现象（即具有多晶型），因为晶格排列不同，分子间的吸引力也不同，以至使溶解度有所差别。
（二）溶剂
（参见本节二、溶剂与溶质的溶解关系）
（三）温度
温度对溶解度的影响取决于药物溶解时是吸热还是放热。
固体药物溶解时，由于需要拆散晶格而必须吸收热量，所以固体药物在液体中的溶解度通常随温度的升高而增加。
而气体在液体中的溶解一般属于放热过程，所以气体的溶解度通常随温度的升高而下降。
（四）粒子大小
在一般情况下药物的溶解度与药物粒子的大小无关。
对溶解较慢的药物可先行粉碎后再溶解。
（五）同离子效应及其它物质的存在
对电解质类药物，当水溶液中含有的离子与其离解产生的离子相同时，可使其溶解度降低。
（六）搅拌
搅拌能加速溶质饱和层的扩散，从而提高溶解速度。
四、难溶性弱酸、弱碱及其盐类的溶解度与pH值的关系
许多药物都属于难溶性弱酸、弱碱及其盐类，它们在水中的溶解度受pH值的影响很大。
难溶性弱酸、弱碱的溶解度往往小于其盐的溶解度
第三节增加药物溶解度的方法
增加药物溶解度的方法主要有以下几种：
一、制成盐类
一些难溶性弱酸或弱碱类药物，由于它们的极性较小，所以在水中溶解度很小或不溶，但如果加入适量的酸（弱碱性药物）或碱（弱酸性药物）制成盐使之成为离子型极性化合物后，则可增加其在水（极性溶剂）中的溶解度。
二、更换溶剂或选用混合溶剂
常用作混合溶剂的有水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，二甲基亚砜等。
药物在混合溶剂中的溶解度通常是在各溶剂中溶解度相加的平均值。
药物在混合溶剂中的溶解度，除与混合溶剂的种类有关外，还与溶剂在混合溶剂中的比例有关。
这些都可通过实验加以确定。
药物在单溶剂中溶解能力差，但在混合溶剂中比单一溶剂更易溶解的现象称为潜溶，这种混合溶剂称为潜溶剂。
这种现象可认为是由于两种溶剂对药物分子不同部位作用的结果。
三、加入助溶剂
一些难溶性药物，当加入第三种物质时，能使其在水中的溶解度增加，而不降低活性的现象，称为助溶，第三种物质是低分子化合物时（不是胶体物质或、非离子型表面活性剂）称为助溶剂。
常用的助溶剂可分为三类：
①无机化合物如碘化钾、氯化钠等；②某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；⑧酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
很多其他类似的物质也都有较好的助溶作用。
四、使用增溶剂
系将药物分散于表面活性剂形成的胶团中，而增加药物溶解度的方法，详见本章第四节，
五、分子结构修饰
一些难溶性药物，为了便于制成水溶液常在分子中引入亲水基团，
第四节表面活性剂及其在药剂学中的应用
一、概述
通常把这种能使溶液表面张力急剧下降的物质，称为表面活性剂（surfactants）。
二、表面活性剂的结构特点和分类
表面活性剂之所以能够降低表面张力是由于其结构上的特点，它们大都是一些长链的有机化合物，并在分子中同时含有亲水基团和亲油基团，是两亲性物质。
例如，肥皂是硬脂酸钠CH3（CH2）16COONa，即十八碳有机酸的钠盐，其中碳氢链为亲油基团，羧酸钠基一COONa为亲水基团，其结构如图2—1所示。
表面活性剂溶于水后，在低浓度时，被吸附在溶液与空气交界的表面上或水溶液与油交界的界面上，其亲水基团插入水相中，亲油基团朝向空气或油相中，并在界面（表面）上定向排列（图2—2），这样就改变了液体的表面组成，此时，表面层的浓度大于溶液内部的浓度，称为溶液表面的吸附，使表面张力明显降低。
物质降低表面张力的能力，称为表面活性。
表面活性剂按其在水中能否解离成离子，分为离子型和非离子型两大类。
离子型的又分为阴离子型、阳离子型和两性离子型三类。
（一）阴离子型表面活性剂
起表面活性作用的是阴离子部分，带有负电荷，如肥皂类、长链烃基的硫酸化物和磺酸化物等，是目前广泛应用的一类表面活性剂。
1．肥皂类（soaps）
系高级脂肪酸的盐，通式为（RC00）nMn+。
可分为三类：
（1）可溶性皂也称碱金属皂，是脂肪酸的碱金属盐类（Na盐或K盐），其中最重要的脂肪酸是C12～C18的饱和或不饱和脂肪酸。
常用的有月桂酸（C12）、棕榈酸也称软脂酸（C16）、硬脂酸（C18）和油酸（C18不饱和酸）。
临床上常用的钾肥皂就是硬脂酸钾。
一般只用于外用制剂。
（2）不溶性皂也称为金属皂类，是脂肪酸的二价或三价金属皂（其中以Ca为主。
（3）有机胺皂是脂肪酸和有机胺类反应生成的皂类。
常用的脂肪酸是硬脂酸和油酸，有机胺主要用的是三乙醇胺。
硬脂酸三乙醇胺为这类常用的有机胺皂，广泛用作软膏剂的乳化剂。
2．硫酸化物（sul[ates）
主要是硫酸化脂肪油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为R.O.SO3-M+，其中高级醇烃链R在C12～Cl8之间。
硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，通称为土耳其红油，高级脂肪醇硫酸酯类中，常用的是月桂醇硫酸钠（十二烷基硫酸钠）。
它们的乳化性也很强，较肥皂类稳定，受酸和钙的影响较小，主要甩作外用软膏的乳化剂。
3．磺酸化物（sulfonates）
主要是脂肪酸或脂肪醇经磺酸化后，用碱中和所得的化合物。
（二）阳离子型表面活性剂
起表面活性作用的是阳离子部分,带正电荷,也称阳性皂。
分子结构的主要部分是一个五价氮原子，因此称为季铵化物，其通式是：
目前，国内常用的有氯苄烷铵（洁尔灭）和溴苄烷铵（新洁尔灭），此外尚有度米芬。
（三）两性离子型表面活性剂
是指分子中同时具有正、负电荷基团的表面活性剂，所以它们具有阴、阳离子的性质和两者结合在一起的特性，随着介质pH值的不同，可成为阳离子型或阴离子型。
两性离子型表面活性剂既有天然的，也有人工合成的产品，其结构为：
卵磷脂是天然的两性离子型表面活性剂，存在于蛋黄中，是由磷酸脂型的阴离子部分和季铵盐型的阳离子部分所组成，其结构式如下：
由于本品有两个疏水基团R1和R2，故不溶于水，但对油脂的乳化能力很强，可制成油滴很细不易破裂的乳剂。
常与其他乳化剂合用，以制备注射用乳剂。
合成的两性离子型表面活性剂，构成阳离子部分的是胺盐或季铵盐、阴离子部分主要是羧酸盐酯
两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型表面活性剂的性质，起泡性良好，去污力亦强；在酸性水溶液中呈阳离子型表面活性剂的性质，杀菌力很强。
（一）非离子型表面活性剂
此类表面活性剂在水溶液中不解离，其分子中的亲水基团一般是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇。
亲油基团为长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。
它们以脂链或醚链相结合，故有很多不同的品种，由于非离子型表面活性剂的毒性和溶血作用较小，化学性质稳定，不易受电解质和pH值的影响，且能与大多数药物配伍，所以，目前应用较广，不但可供外用，亦可供内服，某些品种尚可用于注射液中。
非离子型表面活性剂常用的还有以下几类：
1．脱水山梨醇脂肪酸酯类
系由山梨醇与各种不同的脂肪酸所组成的酯类化合物，商品名称为司盘（Spans）或阿拉索（arlacels，为span类较纯的品种）。
本类表面活性剂，因所结合的脂肪酸种类和数量的不同而有不同的产品，并附以各种号数加以区别。
例如：
司盘20脱水山梨醇单月桂酸酯
司盘40脱水山梨醇单棕榈酸酯
司盘60脱水山梨醇单硬脂酸酯
司盘80脱水山梨醇单油酸酯
司盘85脱水山梨醇三油酸酯
本类表面活性剂，由于其亲油性较强，为油溶性，故一般用作水／油型乳剂的乳化剂或油／水型乳剂的辅助乳化剂，多用于搽剂和软膏剂中，亦可用作注射用乳剂的辅助乳化剂。
2．聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类
这类表面活性剂是在司盘类的剩余一OH基上，再结合上聚氧乙烯基而制得的醚类化合物，商品名称为吐温（Tweens）本类表面活性剂仍因脂肪酸的种类和数量的不同而有各种不同的产品。
例如：
吐温20聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯
吐温40聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯
吐温60聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯
吐温80聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（药典名称聚山梨酯80）
吐温85聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯
本类表面活性剂分子中由于增加了亲水性的聚氧乙烯基，故亲水性大为增强，成为水溶性表面活性剂，目前，常用作增溶剂和油／水型乳化剂等。
3．聚氧乙烯脂肪酸酯类
系由聚氧乙烯二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯类产品。
卖泽（Myrij）类表面活性剂就是其中的一类有不同的品种，如
卖泽—45、卖泽—49、卖泽-5l等。
它们都是水溶性的，有较强的乳化能力，主要用作增溶剂和
油／水型乳化剂。
4．聚氧乙烯脂肪醇醚类
系由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚类产品，商品名为苄泽（Brij）。
属于本类的表面活性剂还有西土马哥（Cetomacrogol）、平平加O（Peregalo）
5．聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物
系由聚氧乙烯和聚氧丙烯聚合而成。
聚氧乙烯是亲水性的，而聚氧丙烯则随分子量的增大逐渐变得亲油，因而构成了这类表面活性剂的亲油基团，其产品中最有名的是普朗尼克。
本类表面活性剂的特点是对皮肤无刺激性和过敏性，对粘膜的刺激性极小，毒性也比其他非离子表面活性剂小，所以认为可用作静脉注射用的乳化剂。
6．其他
非离子型表面活性剂除以上品种外，尚有脂肪酸的蔗糖酯、蔗糖醚、烷基酚基聚醚醇类（TritonX）等。
国产“乳化剂OP”，多用作油／水型乳膏基质的乳化剂。
三、表面活性剂的特性
（一）形成胶团
表面活性剂溶于水中，当其浓度较低时呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上，而降低表面张力。
当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和而不能再吸附时，表面活性剂的分子即开始转入溶液的内部，由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，而疏水部分之间的吸引力较大，所以当浓度较大时，许多表面活性剂分子（一般50～150个）的疏水部分便相互吸引，缔合在一起，形成了缔合体，这种缔合体称为胶团或胶束（micelle），胶团有各种形状，如球形、板层状和肠状等。
如图2—3所示。
开始形成胶团时表面活性剂的浓度，称为临界胶团浓度（criticalmicelleconcent-ration，CMC）。
胶团的大小比分子大得多，其范围与胶体分散体系相当，所以形成胶团的溶液也称为胶团胶体或缔合胶体。
胶团胶体处于热力学稳定体系，是较稳定的溶液，溶液基本澄明，有时带有乳光。
含有表面活性剂的溶液，在胶团形成后以CMC为界限，溶液的物理化学性质便发生了突然的变化（图2—4所示），如表面张力降低、增溶作用增强、起泡性能及去污能力增大、出现了丁铎尔效应，渗透压、粘度增大等。
（二）亲水亲油平衡值（HLB值）
表面活性剂分子的亲水基团和亲油基团的适当平衡；对选择表面活性剂是十分重要的。
表面活性剂亲水亲油性的强弱是以亲水亲油平衡值（hydxophile—lipophilebalancevalue）来表示的，简称为HLB值。
表面活性剂的HLB值越高，其亲水性愈强。
HLB值越低，其亲油性越强。
例如司盘类是亲油的，具有
较低的HLB值（1．8～8．6），吐温类是亲水的，则具有较高的HLB值（9．6～16．7）。
图2—5所示是某一用途最适合的HLB值范围，但也不是绝对的。
HLB值是由Griffin于1949年提出的，通过大量实验，他把完全没有亲水基的石蜡的HLB值定为o，而把亲水性很强的聚乙二醇HLB值定为20，所以非离子型表面活性剂的HLB值介于0～20之间。
但随着新型表面活性剂的不断问世，已有亲水性更强的品种应用于实践，如月桂醇硫酸钠HLB值为40。
表面活性剂的HLB值是通过实验求得的。
一些表面活性剂的HLB值见表2—3。
在实际工作中，通常需要将两种或两种以上表面活性剂合并应用，混合后的HLB值，一般可由下式计算：
式中HLBA、HLBB分别代表A、B两种表面活性剂的HLB值；HLBA、B为混合表面活性剂的HLB值；WA、WB分别为A、B表面活性剂的量（如重量、比例量等）。
（三）昙点
表面活性剂的溶解度通常随温度的升高而增大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度，开始随温度的升高而增大，但到达某一温度后，其溶解度急剧下降，使溶液变为混浊，甚至产生分层，但冷后又可恢复澄明，这种由澄明变为混浊的现象称为“起昙”又称“起浊”。
表现活性剂不同，其昙点也不同，昙点多在30～100℃之间。
溶液中加入盐类或碱性物质等，可使昙点降低。
含有能起昙的表面活性剂（增溶剂或乳化剂等）的制剂，在温度达到昙点时，由于表面活性剂的析出，使增溶和乳化作用降低，致使被增溶的物质析出或乳剂破坏，这种现象有些在降低温度后可能恢复原状，但有些则难以恢复，如乳剂，由于温度升高，使所用表面活性剂析出而使乳剂破坏后，由于油滴增大，即使温度下降油滴也不能自动地恢复到原来的大小，因此，如何对含这类表面活性剂的制剂加热灭菌便成为其物理稳定性的重要问题之一。
（四）表面活性剂的毒性
表面活性剂的毒性，一般是阳离子型>阴离子型>非离子型。
表面活性剂静脉给药比口服给药有更大的毒性，但口服与静脉注射给药之间的毒性没有相关性。
阳离子和阴离子表面活性剂，不但毒性大，而且还有较强的溶血作用。
吐温类的溶血作用通常比其他含聚氧乙烯基的表面活性剂小，其溶血作用的顺序是：
吐温20>吐温60>吐温40>吐温80。
外用时，对表面活性剂毒性方面的要求可以降低些，但就其对皮肤和粘膜的刺激性而言，仍以非离子型表面活性剂最小。
（五）表面活性剂的配伍
阳离子型表面活性剂与阴离子型表面活性剂具有相反的电荷，配伍在一起时，可发生反应而形成沉淀。
阴离子表面活性剂与许多带正电荷的药物如：
生物碱、局部麻醉剂、许多拟交感神经药等发生反应，而使效价或生物利用度降低。
离子型表面活性剂与蛋白质之间能发生反应，蛋白质在酸性或碱性介质中，可发生解离而分别带有正电荷或负电荷，可与离子型表面活性剂发生反应；使蛋白质变性而失去活
四、表面活性剂在制剂中的应用
除阳离子表面活性剂直接用作杀菌、消毒和防腐剂外，其他表面活性剂在制剂中还广泛用作增溶剂、乳化剂、助悬剂、分散剂、稳定剂、吸收促进剂及改善药物的制备工艺等，对提高药品质量起到一定作用，但如果应用不当，也会带来相反的结果。
（一）增溶剂
在表面活性剂胶体粒子存在下，增大难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程称为增溶（solubilization）。
用于增溶的表面活性剂称为增溶剂（solubilizer。
由于合成的无毒非离子型表面活性剂的发展，用表面活性剂增大难溶性药物溶解度的方法也得到了进一步发展，例如可用于脂溶性维生素、激素、抗生素、挥发油及其他许多有机物的增溶。
由于其增溶作用较广，所以被广泛采用，不但可用于内服和外用的制剂，而且还用于注射剂的增溶。
用作增溶剂的表面活性剂最适HLB值为15～19。
1．增溶原理
表面活性剂所以能增大难溶性药物在水中的溶解度，一般认为是由于表面活性剂在水中形成胶团（胶束）的结果。
胶团是由表面活性剂的亲油基团向内形成一极小油滴（非极性中心区），而亲水基团则向外（非离子型的亲水基团则从油滴表面以波状向四周伸入水相中）而成的球状体（图2—6）。
整个胶团内部是非极性的，外部为极性的。
由于胶团是微小的胶体粒子，其分散体系属于胶体溶液，肉眼观察为澄明溶液，难溶性药物被胶团包藏或吸附后而使溶解量增大。
根据被增溶药物性质不同，增溶形式主要有以下几种：
（1）非极性药物的增溶
（2）极性药物的增溶
（3）半极性药物的增溶
难溶性药物的增溶量在一定增溶剂及温度下，是有一定限度的，
2．影响增溶量的因素主要有：
（1）增溶剂的性质
（2）被增溶药物的性质
（3）增溶剂HLB值
（4）加入顺序一般应先
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