纯化水系统再验证方案.docx

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纯化水系统再验证方案

纯化水系统再验证方案

1验证目的

对车间纯化水系统进行安装、运行及性能确认，证明系统能够正常运行，且稳定地为各使用点提供符合产量、质量要求的纯化水。

2适用范围

本方案适用于车间纯化水系统再验证实施全过程。

3编写依据

AUGMP

《药品生产质量管理规范》2010版

4概述

车间纯化水系统用来向车间提供合格的生产辅助用纯化水，用于设备、器具以及房间等的清洗。

车间纯化水系统在2020年05月验证合格。

本次再验证分安装确认、运行确认及性能确认三部分进行。

安装确认是对照系统流程图检查设备安装状态是否发生改变；运行确认是先进行各设备单元的运行确认，再进行整个系统的运行确认；性能确认是通过检测一段时间的水质情况来进行的，分3个阶段。

4.2系统主要设备明细表

序号

设备名称

数量

材质

主要功能

1

原水箱

1

SUS304

原水储存

2

原水泵

1

SUS316L

原水加压

3

机械过滤器

1

SUS304

去除悬浮固体和其他有机杂质

4

软化水处理器

1

SUS304

去除钙镁及其他重金属粒子

5

活性炭过滤器

1

SUS304

去除游离氯、有机物

6

精滤器

1

SUS304L

PP

去除大颗粒杂质、保护后续单元

7

微孔过滤器

1

SUS304

PP

降低浊度和SDI值、保护后续RO膜

8

一、二级反渗透装置

1

-------

去除盐分、有机物、微生物

反渗透膜

10

聚酰胺复合薄膜

反渗透膜壳

5

玻璃钢

9

一级高压泵

1

SUS316L

一级RO加压

10

二级高压泵

1

SUS316L

二级RO加压

11

中间水箱

1

SUS304

一级RO出水储存

12

PH调节装置

1

SUS304

调节PH值

13

纯化水贮罐

1

SUS316L

纯化水储存

14

纯化水泵

2

SUS316L

纯化水加压循环

15

除菌过滤器

1

SUS316L

PAS

去除微生物

16

板式换热器

1

SUS316L

储存、输送、分配系统巴氏消毒

17

呼吸器

2

SUS316LPTFA

空气过滤

4.3纯化水系统工艺流程图

详见附图1

5部门职责、验证小组组成及职责

5.1部门职责

5.1.1质保部

5.1.1.1负责方案和报告的审核、批准；

5.1.1.2监督、检查验证实施过程以及验证过程中偏差的处理；

5.1.1.3负责纯化水系统验证结果的分析、评价。

5.1.2质检部

5.1.2.1负责验证方案和报告的审核；

5.1.2.2负责验证期间车间水站的取样及样品检验。

5.1.3生产部

5.1.3.1负责提供纯化水系统验证所需的设备技术资料；

5.1.3.2负责仪器、仪表的检定；

5.1.3.3负责组织人员实施验证。

5.1.4生产车间

5.1.4.1负责车间纯化水系统再验证方案、报告的起草；

5.1.4.2负责验证方案的培训、实施，收集、汇总各项目的检测数据；

5.1.4.3负责验证期间车间洁净区内水质样品的采集；

5.1.4.4负责纯化水系统验证过程中的设备操作、记录填写。

5.2验证小组成员及职责

姓名

部门

职务

主要职责

张三

车间

验证小组组长

方案及报告起草、方案培训、验证的实施，记录收集、数据汇总。

李四

车间

验证小组成员

参与验证方案的实施

张三

质检部

验证小组成员

负责验证期间车间水站的取样及样品检验

李四

车间

验证小组成员

负责验证期间车间洁净区内水质样品的采集

张三

生产部

验证小组成员

参与验证方案的实施

李四

质保部

验证小组成员

监控验证的实施过程，验证过程出现的偏差处理。

张三

质保部

验证主管

方案、报告审核，验证结果分析和评价

李四

车间

车间主任

负责方案和报告的审核

张三

质检部

经理

负责方案和报告的审核

李四

生产部

经理

负责方案和报告的审核

张三

质保部

经理

负责方案和报告的批准

6验证范围分析与实施计划

6.1验证范围分析

6.1.1本次再验证前，纯化水系统更换机械过滤器填料、软化水处理器填料、活性碳过滤器填料及PH值调节装置填料以及一、二级反渗透装置聚酰胺复合薄膜。

根据4.2系统主要设备明细表表明上述填料及聚酰胺复合薄膜均为纯化水制水系统关键功能组件；

6.1.2综上所述，本次车间纯化水系统更换填料及聚酰胺复合薄膜后，须对系统进行再验证,并对分配系统进行消毒效果确认。

6.2验证实施计划

验证方案批准后对参与本次验证的人员进行培训，培训结果填入附表1。

计划在2022年02月中旬实施验证，先确认检查系统附属仪器、仪表及验证用仪器、仪表是否在检定有效期内；更换填料、聚酰胺复合薄膜后及滤芯后对整个系统按照《纯化水制备系统清洗、消毒、再生、维护SOP》进行清洗消毒；再进行安装、运行确认，安装、运行确认合格，进行性能确认，性能确认分3个阶段。

6.2.1第一阶段：

本阶段取样周期为7天，每天对各个取样点进行水质取样检测，详情见取样计划表。

6.2.2第二阶段：

本阶段取样周期为10天，二级RO产水口、总送水口及总回水口每天取样检测，各用水点间歇取样检测，详情见取样计划表。

6.2.3第三阶段：

在第一阶段、第二阶段完成且合格后进行。

此阶段周期为一年但不单独进行取样，按照《工艺用水监测SOP》进行日常监测。

7内容

7.1验证方案批准后对参与本次验证的人员进行培训，培训结果填入附表1。

7.1纯化水系统验证仪器、仪表检定情况确认

为确保本次验证数据的准确、可靠在验证实施前对监测用仪器、仪表及系统附属仪器、仪表进行检查确认是否检定合格且在检定有效期内。

确认检查结果填入附表2.

7.2安装确认

确认纯化水系统的更换部件的安装符合设计要求，检查纯化水系统设备、管道、阀门、仪器仪表是否安装正常，是否有损坏及跑冒滴漏。

确认检查结果填入附表3.

7.3运行确认

纯化水系统安装确认完成后，进行运行确认。

对系统分段进行通水、开机试验，无异常后进行联动调试；联动调试运行合格后对系统进行正式运行确认。

确认系统各项运行指标与设计及设备规格相符。

分段及联动调试地操作运行系统，对各单元以及整个系统的运行状况进行检查确认。

7.3.1纯化水系统各设备单元运行确认

7.3.1.1原水箱及原水加压泵运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、原水加压泵、液位自控装置进行的，检查结果填入附表4.

7.3.1.2机械过滤器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、过滤效果进行的，检查结果填入附表5.

7.3.1.3软化水处理器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、水处理效果、再生功能进行的，检查结果填入附表6.

7.3.1.4活性炭过滤器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、过滤效果进行的，检查结果填入附表7.

7.3.1.5精滤器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、过滤效果进行的，检查结果填入附表8.

7.3.1.6微孔滤器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、过滤效果进行的，检查结果填入附表9.

7.3.1.7二级反渗透装置运行确认

7.3.1.7.1反渗透及PH调节装置通水操控确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、一、二级高压泵、PH调节装置进行的，检查结果填入附表10.

7.3.1.7.2反渗透装置连锁保护功能确认

1）合格标准：

一级反渗透装置应具备进水压力低于设置值，出水、浓水排放压力高于设置值高压泵自动停机，压力未恢复正常不能再次启动；出水电导率在线检测值高于设置值供水阀关闭、排放阀开启，低于设置值供水阀开启、排放阀关闭的连锁功能；。

二级反渗透装置应具备中间水箱水位低于下限，出水、浓水排放压力高于设置值高压泵自动停机，压力未恢复正常不能再次启动的自动保护功能；出水电导率在线检测高于设置值供水阀关闭、排放阀开启，低于设置值供水阀开启、排放阀关闭的连锁功能。

2）检查方法：

手动、自动运行加压泵，调节阀门组改变进水、浓水、出水压力，检查压力停机保护功能；调节出水及浓水比列，改变出水电导率检查供水及排放连锁功能。

反渗透装置连锁保护功能确认检查结果填入附表11.

7.3.1.7.3反渗透装置产水量、产水率、出水水质确认

1）合格标准：

两级反渗透装置出水产量≥2t/h，产水率≥60%，一级RO出水电导率≤20μs/cm，二级RO出水电导率≤2μs/cm

2）检查方法：

按标准操作规程，开启前处理装置、运行正常后，开启反渗透装置，调节各项运行参数使之符合标准操作规程的规定；连续运行一个小时以上，通过系统在线仪表记录反渗透装置的进出水压力、流量，电导率，计算产水率。

反渗透装置产水量、产水率、出水水质确认情况检查结果填入附表12.

7.3.1.8储存、输送、分配系统运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、纯化水泵、纯化水储罐液位自控装置、循环流速控制装置等进行的，检查结果填入附表13.

7.3.1.9板式换热器运行确认

巴氏消毒的设定工艺条件为：

循环水温≥80℃，消毒时间≥2h；

按《纯化水系统清洗、消毒、再生、维护SOP》进行纯化水存储、输送、分配系统巴氏消毒操作，启动消毒装置后每15分钟检测记录一次循环水温度等参数至灭菌周期结束；开始灭菌时启动秒表至灭菌结束停表。

板式换热器运行确认情况检查结果填入附表14.

7.3.1.10夹套保温除菌呼吸器的运行确认

在7.3.1.9进行时检查呼吸器的密闭性、通透性；检查呼吸器的滤芯的完整性检测情况，夹套保温除菌呼吸器运行确认检查结果填入附表15.滤芯完整性测试条码见附件2。

7.3.1.11除菌过滤器运行确认是通过运行检查容器及管道系统密闭性、滤芯完整性情况进行的，检查结果填入附表16，滤芯完整性测试条码见附件2。

7.3.1.12清洗消毒装置运行确认

向清洗消毒装置药箱中注入纯化水（在试验过程中注意向药箱补充纯化水），启动清洗泵，操纵各单元设备的清洗阀及排放阀，检查管路系统的密闭性，确认清洗液（纯化水）能达到所有待清洗位置。

清洗消毒装置运行确认情况检查结果填入附表17.

7.3.2系统联动运行控制确认

7.3.2.1系统手动运行控制确认

按纯化水系统标准操作规程、手动启动系统，检查各功能单元手动操作功能是否完善，改变运行参数，检查各连锁保护功能是否有效。

系统手动运行控制确认情况检查结果填入附表18.

7.3.2.2系统自动运行联动控制确认

按纯化水系统标准操作规程，手动启动系统，检查各功能单元运行正常后，切换至自动运行状态，改变运行参数，检查各连锁保护功能是否有效。

着重检查自动运行状态下高于手动运行状态的连锁保护功能。

系统自动运行联动控制确认情况检查结果填入附表19.

7.4性能确认

7.4.1纯化水系统按照设计要求安装、调试、运转正常后进行水质验证。

本次性能确认分三阶阶段进行，第一阶段和第二阶段周期为：

连续17天，第三阶段日常监测1年。

7.4.1.1第一阶段：

目的是证明系统各功能段在参数范围内无故障、无性能偏差运行及所制得的纯化水产量、质量均符合标准要求。

本阶段取样周期为连续7天，原水取样检测1次，按《生活饮用水质量标准》全检；制水过程水（机械过滤器、软化水处理器及活性炭过滤器出水，下同。

）每天取样，《纯化水质量标准》检测微生物；二级产水口、总送水口、总回水口及各用水点纯化水每天取样1次，按《纯化水质量标准》全检。

详细取样情况见纯化水系统再验证取样计划表。

7.4.1.2第二阶段：

目的是证明系统在参数范围内能够持续稳定运行，且所制得得纯化水产量、质量均符合标准要求，第二阶段在第一阶段完成后进行。

本阶段取样周期为连续10天，本阶段二级产水口、总送水口、总回水口纯化水每天取样1次，按《纯化水（A）质量标准》全检；各用水点纯化水样每2天取样1次，按《纯化水（A）质量标准》全检；制水过程水每5天取样1次检测微生物。

详细取样情况见纯化水系统再验证取样计划表。

7.4.1.3第三阶段：

在第一阶段、第二阶段完成且合格后进行。

此阶段为日常监测，以按照《工艺用水监测SOP》进行，目的是证明系统性能长期可靠以及确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理。

因本阶段监测以年度质量回顾评估系统稳定性，如遇停运，以停运前运行数据回顾。

7.4.1.4性能确认期间纯化水储存、输送、分配系统应按照《车间纯化水系统制备、贮存及输送SOP》执行，并按纯化水取样计划进行纯化水水质检验。

验证期间按《纯化水制备系统清洗、消毒、再生、维护SOP》对系统设备进行定期清洗、再生、消毒等。

验证期间车间纯化水系统操作人员日常取样监测按照《车间纯化水系统制备、贮存及输送SOP》执行。

纯化水系统再验证取样计划表内的检测项目如未单独标明，均为质检部检测项目。

7.4.1.5纯化水系统再验证取样计划表

水样名称

取样点名称

取样点编号

检测项目

取样频次

生活饮用水

（源水）

原水取样口

601

全检

1次/月

制水过程水

机械过滤器出水取样口

602

微生物

第一阶段：

1次/天、测7天；

第二阶段：

1次/5天，取10天

制水过程水

软化水处理器出水取样口

603

微生物

第一阶段：

1次/天、测7天；

第二阶段：

1次/5天，取10天

制水过程水

活性炭过滤器出水取样口

604

微生物

第一阶段：

1次/天、测7天；

第二阶段：

1次/5天，取10天

纯化水

二级RO出水取样口

607

全检

第一阶段：

1次/天、测7天；第二阶段：

1次/天、测10天；

纯化水总送水取样口

608

全检

第一阶段：

1次/天、测7天；

第二阶段：

1次/天、测10天；

纯化水总回水取样口

612

全检

第一阶段：

1次/天、测7天；第二阶段：

1次/天、测10天；

纯化水

（用水点）

器具清洗室（使用点）取样口

609

全检

第一阶段：

1次/天、测7天；

第二阶段：

1次/2天，测10天；

干配料室（使用点）取样口

610

制粒室取样口

611

压片室（使用点）取样口

612

7.4.2合格标准

7.4.2.1原水标准

项目

合格标准

原水

STQ

7.4.2.2纯化水合格标准

项目

接受标准

性状

本品为透明无色液体。

检

查

硝酸盐

≤0.2ppm

重金属

≤0.1ppm

总有机碳

≤0.5mg/l

电导率

≤2.0μS·cm-1

微生物限度

警戒线：

25CFU/ml

行动线：

60CFU/ml

不合格线：

100CFU/ml

其中微生物限度：

系统微生物警戒限为25CFU/ml，纠偏限为60CFU/ml；

纯化水水样的微生物指标≤25CFU/ml，系统正常运行；

纯化水微生物指标大于25CFU/ml小于60CFU/ml观察运行；

纯化水微生物指标≥60CFU/ml时，应调查原因、采取措施，对系统进行清洗消毒等，直到微生物指标≤25CFU/ml时，才可正常运行。

7.4.2纯化水水质检测结果汇总

再验证过程中根据纯化水取样计划，按照有关纯化水取样、检验标准操作程序进行取样和检验；将质检部提供的水样检测结果汇总填入附表20（601点，即原水取样口）、附表21-X（X为自然数1、2、3…）。

7.5纯化水系统清洁消毒效果确认

本次纯化水分配系统启封更换填料后按《纯化水制备系统清洗、消毒、再生、维护SOP》

对系统设备进行定期清洗、再生、消毒，第一阶段、第二阶段完成后（在系统验证的第一阶段、第二阶段不单独取样）持续再进行3周取样，每周对系统各关键点（607、608、612）及用水点（609、610、611、612）取样一次检测微生物限度（其中第二周取样时间安排在第31天取样,第三周在分配系统消毒后取样。

），其他检测项目按照《工艺用水监测SOP》

执行。

检测结果填入附表22.

第一阶段、第二阶段完成后再持续3周的取样计划表

水样名称

取样点名称

取样点编号

执行标准

取样频次

纯化水

二级RO出水取样口

607

STQ-AG

1次/周，测3周

纯化水总送水取样口

608

纯化水总回水取样口

612

纯化水

（用水点）

器具清洗室（使用点）取样口

609

干配料室（使用点）取样口

610

制粒室取样口

611

压片室（使用点）取样口

612

7.6系统运行指标趋势分析

7.6.1汇总、分析性能确认第一阶段，第二阶段的各项系统水质检测数据，对其中的一些重要指标（微生物、电导率、总有机碳）进行趋势分析，电导率、总有机碳检测值应在A±3SD值范围内。

7.6.2车间纯化水系统性能确认第一阶段、第二阶段完成后，系统将日常监测数据汇总，对其中的一些重要指标（微生物、电导率、总有机碳）进行趋势分析，电导率、总有机碳检测值应在A±3SD值范围内。

8偏差分析及处理

在纯化水系统再验证过程中，严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作。

按质量标准进行判定，当出现不符合标准的结果时，依照《偏差管理规程》进行处理。

9验证结果评价及分析

汇总、分析各个阶段确认数据和记录，对各确认项目的检测结果、以及纯化水系统再验证结果进行评价，得出系统再验证是否合格的明确结论。