第十八章 抗心律失常药.docx

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第十八章抗心律失常药

第十八章抗心律失常药

第十八章抗心律失常药心律失常是心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。

它有缓慢型和快速型之分，前者常用异丙肾上腺素或阿托品治疗。

本章讨论的是治疗快速型心律失常的药物。

第一节心律失常的电生理学基础一、正常心肌电生理

（一）心肌细胞膜电位心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约-90mV，处于极化状态。

心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。

它分为5个时相，0相为除极，是Na2相平台期，缓慢复极，由Ca相为快速复极末期，由K时间（APD）。

4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊Na开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。

+快速内流所致。

1相为快速复极初期，由K2+及少量Na+外流所致。

0相至3相的时程合称为动作电位+短暂外流所致。

+外流所致。

3+经慢通道内流与K+内流所致，其通道在50mV

（二）快反应和慢反应电活动心工作肌和传导系统细胞的膜电位大（负值较大），除极速率快，传导速度也快，呈快反应电活动，其除极由Na细胞膜电位小（负值较小），除极慢，传导也慢，呈慢反应电活动，除极由Ca细胞也表现出慢反应电活动。

+内流所促成；窦房结和房室结2+内流促成。

心肌病变时，由于缺氧缺血使膜电位减小，快反应（三）膜反应性和传导速度膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。

一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度就快；反之，则传导减慢。

可见膜反应性是决定传导速度的重要因素，其典型曲线呈S状，受简单介绍多种因素（包括药物）影响。

（四）有效不应期复极过程中膜电位恢复到-60～50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。

从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期（ERP），它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间。

其时间长短一般与APD的长短变化相应，但程度可有不同。

一个APD中，ERP数值大，就意味着心肌不起反应的时间延长，不易发生快速型心律失常。

图19-1浦肯野纤维的快反应与慢反应电活动A快反应B慢反应二、心律失常发生的电生理学机制心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。

（一）冲动形成障碍1．自律性增高自律细胞4相自发除极速率加快或最大舒张电位减小都会使冲动形成增多，引起快速型心律失常。

此外，自律和非自律细胞膜电位减小到-60mV或更小时，就引起4相自发除极而发放冲动，即异常自律性。

图19-2不应期与动作电位时间局部去极化（局部性兴奋）──全面去极化（扩布性兴奋）2．后除极与触发活动后除极是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，其频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，这称为触发活动（triggeredactivity）。

后除极分早后除极与迟后除极两种。

前者发生在完全复极之前的2或3相中，主要由Ca胞内Ca2+内流增多所引起；后者发生在完全复极之后的4相中，是细2+过多诱发Na+短暂内流所引起。

图19-3A早后除极与触发活动B迟后除极与触发活动

（二）冲动传导障碍1．单纯性传导障碍包括传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等。

后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关。

Ⅱ常冲动传导单向阻滞和折返图19－4浦肯野纤维末梢正常冲动传导，单向阻滞和折返2．折返激动指冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象（reentry）。

如图所示，正常时浦肯野纤维AB与AC两支同时传导冲动到达心室肌BC，激发除极与收缩，而后冲动在BC段内各自消失在对方的不应期中。

在病变条件下，如AC支发生单向传导阻滞，冲动不能下传，只能沿AB支经BC段而逆行至AC支，在此得以逆行通过单向阻滞区而折回至AB支，然后冲动继续沿上述通路运行，形成折返。

这样，一个冲动就会反复多次激活心肌，引起快速型心律失常。

邻近细胞ERP长短不一也会引起折返。

如图所示，设AC支ERP延长，冲动到达落在ERP中而消失，但可经邻近的AB支下传而后逆行的冲动可因AC支的ERP已过而折回至AB处继续运行，形成折返第二节抗心律失常的基本电生理作用及药物分类一、抗心律失常的基本电生理作用

（一）降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na低自律性。

药物促进K也将降低自律性。

+内流或抑制慢反应细胞4相Ca+外流而增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，2+内流就能降

（二）减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca极所致的触发活动与细胞内Ca和钠通道阻滞药对之有效。

2+内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。

迟后除2+过多和短暂Na+内流有关，因此钙拮抗药（三）改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性而减慢传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此停止折返激动，某些促K大最大舒张电位的药如苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向阻滞，从而停止折返激动，某些抑制Na尼丁有此作用。

+外流加+内流的药如奎（四）改变ERP及APD而减少折返1.延长APD、ERP但延长ERP更为显著，奎尼丁类药物能抑制Na+通道，使其恢复重新开放的时间延长，即延长ERP，这称绝对延长ERP。

一般认为ERP对APD的比值（ERP/APD）在抗心律失常作用中有一定意义，比值较正常为大，即说明在一个APD中ERP占时增多，冲动将有更多机会落入ERP中，折返易被取消。

2.缩短APD、ERP但缩短APD更较显著，利多卡因类药物有此作用。

因缩短APD更明显，所以ERP/APD比值仍较正常为大，这称相对延长ERP，同样能取消折返。

3.促使邻近细胞ERP的不均一（长短不一）趋向均一也可防止折返的发生。

一般延长ERP的药物，使ERP较长的细胞延长较少，ERP较短者延长较多，从而使长短不一的ERP较为接近。

反之亦然，缩短ERP的药物，使ERP短者，缩短少些；ERP长者，缩短多些。

所以在不同条件下，这些药物都能发挥促使ERP均一的效应。

二、抗心律失常药物的分类根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，可将抗心律失常药分为四类，其中Ⅰ类药又分为A、B、C三个亚类。

（一）Ⅰ类钠通道阻滞药1.ⅠA类适度阻滞钠通道，属此类的有奎尼丁、普鲁卡因胺等。

2.ⅠB类轻度阻滞钠通道，属此类的有利多卡因、苯妥英钠、美西律等药。

3.ⅠC类明显阻滞钠通道，属此类的有氟卡尼、普罗帕酮等药。

（二）Ⅱ类肾上腺素受体阻断药代表性药物为普萘洛尔、美托洛尔等。

（三）Ⅲ类选择地延长复极过程的药延长APD及ERP，属此类的有胺碘酮、索他洛尔。

（四）Ⅳ类钙拮抗药阻滞钙通道而抑制Ca拉帕米、地尔硫。

2+内流，代表性药有维第三节常用抗心律失常药一、Ⅰ类药钠通道阻滞药

（一）ⅠA类药物奎尼丁（quinidine）茜草科植物金鸡钠（Cinchonaledgeriana）树皮所含的一种生物碱，是奎宁的右旋体，它对心脏的作用比奎宁强5～10倍。

金鸡钠制剂用于治疟，历史已久，1918年又发现一疟疾患者兼患的心房颤动也被治愈。

以后的研究证明金鸡钠生物碱确有抗心律失常的作用，其中以奎尼丁为最强。

【药理作用】适度抑制Na+内流，还通过植物神经而发挥间接作用。

1.降低自律性治疗浓度奎尼丁能降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结则影响微弱。

对病窦综合征者则明显降其自律性。

在植物神经完整无损的条件下，通过间接作用可使窦率增加。

2.减慢传导速度奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速度。

这种作用可使病理情况下的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而取消折返。

3.延长不应期奎尼丁延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD（图19-5）。

延长APD是其减慢减少K期延长；ERP的延长更为明显，因而可以取消折返。

此外，在心脏局部病变时，常因某些浦肯野纤维末梢部位ERP缩短，造成邻近细胞复极不均一而形成折返，此时奎尼丁使这些末梢部位ERP延长而趋向均一化，从而减少折返的形成。

4.对植物神经的影响动物实验见奎尼丁有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。

同时，奎尼丁还有阻断肾上腺素受体的作用使血管舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。

这两种作用相合，乃使窦性频率增加。

+外流所致，在心电图上表现为Q-T间【临床应用】奎尼丁是广谱抗心律失常药，适用于治疗房性、室性及房室结性心律失常。

对心房纤颤及心房扑动，目前虽多采用电转律术，转律前合用强心甙和奎尼丁可以减慢心室频率，转律后用奎尼丁维持窦性节律。

预激综合征时，用奎尼丁可以中止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速。

【不良反应】久用后，有耳鸣失听等金鸡纳反应及药热、血小板减少等过敏反应。

奎尼丁晕厥或猝死是偶见而严重的毒性反应。

也有治疗量对个别敏感者及过长Q-T综合征者所引起的尖端扭转型心律失常（室颤前室性心动过速torsadesdepointes）。

发作时宜立即进行人工呼吸，胸外心脏挤压，电除颤等抢救措施。

药物抢救可用异丙肾上腺素及乳酸钠。

普鲁卡因胺（procainamide）【药理作用】对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱，能降低浦肯野纤维自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP。

它仅有微弱的抗担碱作用，不阻断受体。

【临床应用】与奎尼丁相同，常用于室性早搏、阵发性室性心动过速。

静注可抢救危急病例。

【不良反应】长期应用可出现胃肠道反应，皮疹、药热、粒细胞减少等。

用药数月或一年，有10%～20%患者出现红斑性狼疮样综合征，其发生与肝中乙酰化反应的快慢有关，慢者容易发生。

长期口服不良反应多，现已少用。

（二）ⅠB类药物利多卡因（lidocaine）【药理作用】对心脏的直接作用是抑制Na-浦系统有影响，对其他心组织及植物神经无作用。

+内流，促进K+外流，但仅对希1.降低自律性治疗浓度（2～5g/ml）能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。

由于4相除极速率下降而提高阈电位，又能减少复极的不均一性，故能提高致颤阈。

2.传导速度治疗浓度对希-浦系统的传导速度无影响，但在细胞外K浓度较高时则能减慢传导。

血液趋于酸性时将增强其减慢传导的作用。

心肌缺血部位细胞外K明显的减慢传导作用，这可能是其防止急性心梗后心室纤颤的原因之一。

对血K而加速传导速度。

大量高浓度（10g/ml）时则明显抑制0相上升速率而减慢传导。

++浓度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因对之有+降低或部分（牵张）除极者，则因促K+外流使浦肯野纤维超极化3.缩短不应期利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP（图19-6）。

这些作用是阻止2相小量Na+内流的结果。

【临床应用】是一窄谱抗心律失常药，现广用于静脉药治疗危及生命的室性心律失常。

特别适用于治疗急性心肌梗塞及强心甙所致的室性早搏，室性心动过速及心室纤颤有效。

也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纤颤的发生。

【不良反应】较少也较轻微。

主要是中枢神经系统症状，偶见窦性过缓、房室阻滞等心脏毒性。

苯妥英钠（phenytoinsodium）50年代初发现其有抗心律失常作用，1958年以其治疗耐奎尼丁的室性心动过速获得成功。

【药理作用】与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。

1.降低自律性2.传导速度作用也较复杂，随用药剂量、细胞外K血K+等因素而异。

正常+时，小量苯妥英钠对传导速度无明显影响，大剂量则减慢之；低血K机械损伤之心肌），加快传导更为明显。

3.缩短不应期+时小量苯妥英钠能加快传导速度，当静息膜电位较小时（强心甙中毒、【临床应用】用于治疗室性心律失常，对强心甙中毒者更为有效，其特点是改善被强心甙所抑制的房室传导。

对心肌梗塞、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等所引发的室性心律失常也有效。

（三）ⅠC类药物普罗帕酮（propafenone）普罗帕酮也主要作用于希-浦系统，降低自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP，且减慢传导的程度超过延长ERP的程度，故易引起折返而有致心律失常的作用。

也宜限用于危及生命的心律失常。

不良反应有胃肠道症状，偶见粒细胞缺乏，红斑性狼疮样综合征。

心电图QRS波加宽超过20%以上或Q-T间期明显延长者宜减量或停药，否则可致心律失常。

二、Ⅱ类药肾上腺素受体阻断药普萘洛尔【药理作用】1.降低自律性对窦房结、心房传导纤维及浦肯野纤维都能降低自律性。

在运动及情绪激动时作用明显。

也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极幅度而防止触发活动。

2.传导速度阻断受体的浓度并不影响传导速度。

超过此浓度使血药浓度达100ng/mg以上，则有膜稳定作用，能明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度，对某些必须应用大量才能见效的病例，这种膜稳定作用是参与治疗的。

3.不应期治疗浓度缩短浦肯野纤维APD和ERP，高浓度则延长之。

对房室结ERP有明显的延长作用，这和减慢传导作用一起，是普萘洛尔抗室上性心律失常的作用基础。

【临床应用】这类药物适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常。

1.室上性心律失常包括心房颤动、扑动及阵发性室上性心动过速，此时常与强心甙合用以控制心室频率，二者对房室结传导有协同作用。

也用于治疗由焦虑或甲亢等引发的窦性心动过速。

2.室性心律失常对室性早搏有效，能改善症状。

对由运动或情绪变动所引发的室性心律失常效果良好。

较大剂量（0.5～1.0g/日）对缺血性心脏病患者的室性心律失常也有效。

三、Ⅲ类药延长APD的药物胺碘酮（amiodarone）【药理作用】胺碘酮较明显地抑制复极过程，即延长APD和ERP。

它能阻滞钠、钙及钾通道，还有一定的和受体阻断作用。

1.自律性主要降低窦房结和浦肯野纤维的自律性，可能与其阻滞钠和钙通道及拮抗受体的作用有关。

2.传导速度减慢浦肯野纤维和房室结的传导速度，也与阻滞钠、钙通道有关。

临床还见其略能减慢心室内传导。

对心房肌的传导速度少有影响。

3.不应期长期口服数周后，心房肌、心室肌和浦肯野纤维的APD、ERP都显著延长，这一作用比其他类抗心律失常药为强，与阻滞钾通道及失活态钠通道有关。

【临床应用】是广谱抗心律失常药，可用于各种室上性和室性心律失常，如用于心房颤动可恢复及维持窦性节律，治疗阵发性室上性心动过速也有效。

对危及生命的室性心动过速及心室颤动可静脉给药，约对40%患者有效。

长期口服能防止室性心动过速和心室颤动的复发。

对伴有器质性心脏病者，还能降低猝死率。

【不良反应】①引起甲亢或甲减，发生率9%，②影响肝功能，引起肝炎；③因少量自泪腺排出，故在角膜可有黄色微型沉着，一般不影响视力，停药后可恢复；④另有震颤及皮肤对光敏感，局部呈灰蓝色；⑤最为严重的是引起肺纤维化。

⑥静脉注射可致心律失常或加重心功能不全。

⑦与Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药合用可能互相增强作用，引起窦性心动过缓，甚至停博。

四、Ⅳ类药钙拮抗药维拉帕米【抗心律失常作用】1.自律性离体实验中，维拉帕米能降低窦房结起搏细胞的自律性。

人体窦性频率减慢约10%～15%。

对因病变而膜电位减为-60～-40mV的心房肌、心室肌及浦肯野纤维的异常自律性也能降低。

也能减少或取消后除极所引发的触发活动。

2.传导速度减慢窦房结和房室结的传导速度。

在窦房结中对主导起搏细胞的作用强于对潜在起搏细胞。

在房室结中对上部、中部的作用强于对下部。

3.不应期延长慢反应动作电位的ERP，因维拉帕米阻滞钙通道而延长其恢复开放所需的时间。

由于Ca所以维拉帕米较高浓度也能延长浦肯野纤维的APD和ERP。

2+内流也参与快反应电活动的复极过程，【临床应用】治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速奏效较快较佳，能使80%以上患者转为窦性节律，可作首选药物应用。

治疗心房颤动或扑动则能减少室性频率。

对房性心动过速也有良好效果。

对缺血复灌后所发生的心律失常也有防止及取消的效果，由于钙拮抗作用和受体阻断作用。

维拉帕米一般不与受体阻断药合用。

对窦房结疾病、房室阻滞及严重心功能不全者应慎用或禁用。

第四节快速型心律失常的药物选用选用抗心律失常药物应考虑多种因素，包括心律失常的类别，病情的紧迫性，患者的心功能及医师对各个药物的了解及应用经验等。

药物治疗最满意的效果是恢复并维持窦性节律，其次是减少或取消异位节律，再次是控制心室频率，维持一定的循环功能。

各种快速型心律失常的选药如下：

1.窦性心动过速应针对病因进行治疗，需要时选用受体阻断药，也可选用维拉帕米。

2.心房纤颤或扑动转律用奎尼丁（宜先给强心甙），或与普萘洛尔合用，预防复发可加用或单用胺碘酮，控制心室频率用强心苷或加用维拉帕米或普萘洛尔。

3.房性早搏必要时选用普萘洛尔，维拉帕米，胺碘酮，次选奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。

4.阵发性室上性心动过速除先用兴奋迷走神经的方法外，可选用维拉帕米、普萘洛尔、胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮。

5.室性早搏必要时首选普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律、妥卡尼、胺碘酮，急性心肌梗塞时宜用利多卡因，强心甙中毒者用苯妥英钠。

6.阵发室性心动过速选用利多卡因、普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律、妥卡尼等。

7.心室纤颤选利多卡因、普鲁卡因胺（可心腔内注射）。