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两种升血小板药物临床应用评价及经济学评估
沈阳药科大学
本科毕业论文
论文题目：
两种升血小板药物临床应用评价及经济学评估
起止时间：
2016年3月2日—6月19日
姓名学号：
杨蕾11501127
学院专业：
生命科学与生物制药学院临床药学专业
年级班级：
2011级临床药学一班
指导教师：
黎苏
实习单位：
生命科学与生物制药学院临床药学教研室
辽宁省肿瘤医院（公章）
目录
中文摘要
【目的】评价重组人白介素-11［rhIL-11］和重组人血小板生成素（rhTPO）治疗吉西他滨联合化疗导致血小板减少的疗效和经济学意义。
【方法】采用回顾性分析方法，收集辽宁省肿瘤医院2015年1月～2015年12月接受吉西他滨联合导致血小板减少而使用rhIL-11或rhTPO治疗的化疗住院患者。
通过对其中记录完整的52例病例进行回顾分析。
评价药物疗效和经济学意义；数据资料采用SPSS软件进行对比性分析。
【结果】rhIL-11和rhTPO治疗两组患者的基线资料差异无统计学意义。
在临床疗效方面，两组患者化疗前血小板数值、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义（P＞0.05）。
化疗后血小板最低值差异有统计学意义（P＜0.01）。
此外，本研究经最小成本法分析，rhIL-11组的平均成本低于rhTPO组。
【结论】rhIL-11和rhTPO在吉西他滨相关方案化疗后所致血小板减少疗效确切，rhIL-11治疗血小板减少的效果不劣于rhTPO，且在经济效益上具有一定优势。
关键词：
重组人血小板生成素；重组人白介素-11；吉西他滨；血小板；疗效；药物经济学
Abstract
【Objection】toevaluatetheinjectionwithrecombinanthumaninterleukin-11[rhIL-11]injectionwithrecombinanthumanplatelethormone（rhTPO）treatmenteffectofgemcitabinecombinedchemotherapyofthrombocytopeniaandeconomicsignificance.
【Method】RetrospectiveanalysismethodisusedtocollecttheliaoningprovincetumorhospitalfromJanuary2015toDecember2015,gemcitabinechemotherapytocausethrombocytopeniaandrhIL-11orrhTPOinjectionusingtreatmentofhospitalizedpatientswithchemotherapy.Torecordthefullreviewanalysisof53cases.Comparingtwolitresofplatelettreatmenteffectandeconomicsignificance.
【Result】RhIL-11andrhTPOtreatmentinthetwogroupstherewasnostatisticallysignificantdifferenceinpatientswithbaselinedata.Intermsofclinicalefficacy,twogroupsofpatientsbeforechemotherapy,chemotherapyplateletplateletmaximumandaveragedurationofnostatisticallysignificantdifference（P>0.05）.Afterchemotherapyplateletminimumdifferencewasstatisticallysignificant（P<0.01）.Inaddition,thisstudybytheminimumcostmethod,rhIL-11theaveragecostofbelowrhTPOgroup.
【Conclusion】RhIL-11andrhTPOrelatedsolutionsingemcitabinemild-to-moderatethrombocytopeniacausedbychemotherapycurativeeffect,theeffectisnotbadforthetreatmentofthrombocytopeniarhIL11inrhTPO,andhascertainadvantageineconomicbenefits.
第一章绪论
1.1化疗
近年来，恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的同时会出现一系列不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应及心、肝、肾等脏器功能损害。
骨髓抑制是主要的毒性反应之一，不仅可以影响化疗药物的剂量强度，延缓化疗的进程，严重者还被迫中止化疗，甚至导致严重的并发症，危及生命。
临床工作中，对白细胞下降者，多数可以通过应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，迅速得到改善，疗效基本满意。
而对血小板下降者，缺少迅速有效的治疗方法。
因此，化疗导致的血小板减少症已成为限制化疗剂量强度的重要原因之一。
1.1.1对化疗后血小板减少机制的认识
血小板（PLT）生成受许多因素的调控，包括造血物质、造血生长因子、骨髓基质细胞和细胞因子等。
可溶性细胞因子和造血生长因子是一种调节蛋白，其作用机制可能是通过自分泌、旁分泌或内分泌的方式，结合到具有高度亲和性的表达于反应物表面的受体而起作用。
许多细胞因子和造血生长因子通过提高定向祖细胞数，刺激祖细胞的有丝分裂和缩短细胞周期时间，从而促进巨核细胞生成血小板。
目前临床上针对化疗引起的血小板减少主要的方法包括：
输注血小板、西药治疗、中药方剂治疗。
1.2相关药物
1.2.1吉西他滨
吉西他滨（Gemcitabine）是一种嘧啶核苷类似物，属于抗代谢类抗癌药。
它主要作用于DNA合成期，即S期，在一定的条件下，可阻止G1期向S期进展。
具有抗瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低、与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。
1996年吉西他滨在美国上市，并获得FDA批准用于胰腺癌的治疗，后在1998年获批准用于非小细胞肺癌的治疗。
今天，吉西他滨已在90多个国家获得批准使用，成为治疗非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的“金标准”。
在美国，有80%的胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，25%的非小细胞肺癌患者接受含吉西他滨的治疗。
而临床应用该药也导致较多不良反应，其中以骨髓抑制最为常见，其中血小板减少发生率为8.5%。
1.2.2重组人白细胞介素-11
重组人白细胞介素-11（rhIL-11）为基因工程重组的大肠杆菌，它是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核工业细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改善。
临床前研究表明，体内应用rhIL-11后发育成熟的巨核工业细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。
1.2.3重组人血小板生成素
血小板生成素（TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。
重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。
第二章实验材料与方法
2.1资料与方法
2.1.2资料来源
采用回顾性分析方法，收集辽宁省肿瘤医院2015年1月～2015年12月接受吉西他滨化疗导致血小板减少而使用注射用rhIL-11或rhTPO治疗的化疗住院患者。
对其中记录完整的52例病例进行回顾分析。
52例患者中，男性22例，女性30例，中位年龄59岁；其中17例肺部恶性肿瘤，10例胰腺恶性肿瘤，7例卵巢恶性肿瘤。
39例行GP（吉西他滨+顺铂）化疗方案，13例行其他化疗方案。
52例患者中，通过查阅电子病历提取相关资料，搜集患者病案号、姓名、入院时间、出院时间、性别、年龄、诊断、病理类型、化疗方案、医嘱、用药前后血小板计数值、药费及住院费用等相关信息。
2.1.3升血小板药物及其使用方法
根据使用的升血小板药物不同进行分组，rhIL-11治疗组:
注射用重组人白介素-11（规格：
3.00mg）；rhTPO治疗组:
注射用重组人血小板生成素（规格：
15000U）。
2.1.4评价指标
以血小板计数判断疗效，显效：
血小板恢复正常（≥100×10^9/L），记录治疗后血小板达标（Plt升至100×10^9/L或较原水平上升50×10^9/L以上）的天数;药物治疗天数。
2.4成本的计算
本文利用最小成本分析法，其中成本计算公式为：
平均成本（C）=升血小板药物单价×使用天数+化验检查+床位费用，效果以血小板达标比例计。
以此进行药物经济学评价。
2.3.5统计方法
采用SPSS15.0软件进行统计分析，计量资料的比较采用t检验和非参数Wilcoxon检验，计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。
第三章实验结果
3.1患者一般资料
本研究共入选病例52例，其中使用rhIL-11治疗的患者23例，使用rhTPO的患者29例。
两组患者性别分布、年龄分布、病理类型、住院时间、化疗方案和用药治疗时间等项目比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1-表3。
表1化疗后接受升血小板药物治疗患者的基本信息
项目
rhIL-11组
rhTPO组
P
性别（男/女，例）
8/15
14/15
＞0.05
平均年龄（岁）
61.9
58.4
＞0.05
平均用药时间（d）
4.5±3.2
4.4±3.0
＞0.05
平均住院时间（d）
26.1±19.8
27.7±12.6
＞0.05
表2化疗后接受升血小板药物治疗患者的病理类型分类
项目
rhIL-11组
rhTPO组
P
肺部恶性肿瘤
7
10
＞0.05
胰腺恶性肿瘤
6
4
＞0.05
卵巢恶性肿瘤
3
4
＞0.05
其他恶性肿瘤
7
11
＞0.05
表3化疗后接受升血小板药物治疗患者的化疗方案分类
项目
rhIL-11组
rhTPO1组
P
GP化疗方案
14
25
＞0.05
其他化疗方案
9
4
＞0.05
3.2临床疗效评价
化疗前后血小板计数比较及血小板达标情况rhIL-11组和rhTPO组患者化疗前血小板平均值差异无统计学意义（P＞0.05）,化疗后血小板最低值分别为（67.9±40.9）×10^9·L﹣¹以和（39.9±24.5）×10^9·L﹣¹，差异有统计学意义（P＜0.01）。
而rhIL-11（Ⅰ）组和rhTPO组患者化疗后血小板最高值差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
表4rhIL-11和rhTPO升血小板疗效评估
项目
rhIL-11组
rhTPO组
P
化疗前血小板数值（109·L﹣¹）
165.8±60.7
194.5±82.9
P＞0.05
化疗后血小板最低值（109·L﹣¹）
67.9±40.9
39.9±24.5
P＜0.01
治疗后血小板最高值（109·L﹣¹）
166.4±97.7
167.1±70.4
P＞0.05
治疗时间（d）
4.5±3.2
4.4±3.0
P＞0.05
化疗后rhIL-11组23例患者（69.6%）血小板升至100×10^9·L﹣¹或较原水平上升50×10^9·L﹣¹以上，rhTPO组为29例（79.3%），两组血小板达标比例差异无统计学意义（P＞0.05）；两组接受GP或其他以吉西他滨为基础的化疗方案治疗的患者血小板达标比例的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5。
表5化疗后两组患者血小板达标情况［n（%）］
接受升血小板治疗的人群血小板达标
n
血小板达标例数
所有患者
rhIL-11组
23
16（69.6）
rhTPO组
29
23（79.3）
接受GP方案化疗
rhIL-11组
14
9（64.3）
rhTPO组
25
22（88.0）
接受其他化疗方案治疗
rhIL-11组
9
7（77.8）
rhTPO组
4
1（25.0）
3.3药物经济学评价
本研究中，平均成本（C）=升血小板药物单价×使用天数+化验检查+床位费用，效果以血小板达标比例计。
因两组血小板达标比例的差异无统计学意义（P＞0.05），故采用最小成本法进行分析，即在2种治疗方案所得结果之间差异无统计学意义，以成本较低的方案为优选方案。
rhIL-11组的平均成本为（2023.0±1078.1）元，低于rhTPO组（5972.4±3549.3）元（P＜0.01）。
根据患者接受的化疗方案的不同进行最小成本分析，rhIL-11组中接受GP化疗患者的平均成本为（2264.9±1198.4）元，低于rhTPO组（5924.8±3731.0，P＜0.01）。
rhIL-11组中接受吉西他滨为基础的其他化疗患者的平均成本为（1595.3±668.5）元,与rhTPO组（6270.25±2466.0，P＜0.05）相比，也具有成本优势。
第四章实验讨论
化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
近年来，随着恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，化疗也逐渐成为临床上常见的治疗手段，但同时也引起了一系列不良反应。
如骨髓抑制、胃肠道反应及心、肝、肾等脏器功能损害。
骨髓抑制是主要的毒性反应之一，使正常的骨髓造血干细胞、骨髓造血、微环境受到损伤,造成骨髓抑制,外周血象呈全血象减少或1～2项减少,尤其是白细胞和血小板减少,严重者可导致感染或出血,患者常因此被迫减少剂量或缩短疗程。
在临床工作中，对白细胞下降者，多数可以通过应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，迅速得到改善，疗效基本满意。
而对血小板下降者，缺少迅速有效的治疗方法。
因此，化疗导致的血小板减少症已成为限制化疗剂量强度的重要原因之一。
目前已研究开发的有3种血小板生长因子:
重组人血小板生成素、白介素-11和重组人巨核细胞生长发育因子,这3种血小板生长因子对实体瘤患者的血小板减少都有不同的作用。
本实验主要研究前两种方案。
血小板生成素是一种造血生长因子，通过与特异性的受体Mpl相结合而产生相应的生物学效应，可以直接作用于骨髓的造血干细胞，调控巨核细胞的分化与成熟全过程，促进巨核细胞的形成与血小板的释放，其与内源性TPO具有相似的升高血小板的药理学作用。
应用1周后起效，半衰期为40h，作用时间较长。
国内外临床试验证明，rhTPO能有效减轻实体瘤患者化疗后PLT降低的程度，使其持续时间缩短，促进PLT计数的恢复，并且减少血小板输注的需求，耐受性好[4]。
但是TPO长期或大剂量应用可能存在潜在的促肿瘤生长等毒副作用以及产生抗-TPO（由交叉抗原引起的）的风险[5]。
重组人血小板生成素通过与其特异性受体MPl结合,参与巨核细胞增殖、分化、成熟,并分裂形成有功能的血小板。
具有巨核细胞抗原表达的HEL和DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中,加入rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞CD41抗原的表达,并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。
本研究中，多因素分析显示对于不同性别、年龄、病理类型、不同的化疗方案对于实验无统计学意义，实验结果显示rhIL-11用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于rhTPO。
此外，两组患者化疗前血小板、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义，但rhIL-11组患者化疗后血小板最低值高于rhTPO组患者，而本实验中因样本数据较少，无法比较患者在接受化疗后血小板减少持续时间，并且无法设立对照组比较相同情况的患者使用相反药物的疗效，因此只能说明rhIL-11用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于rhTPO，而不能得到rhIL-11组的疗效要优于rhTPO结论。
本研究为回顾性分析，研究中病例数较少以及随访期较短等因素，可能对研究结果有一定的影响，因此对所得结论仍需开展进一步的验证。
第五章实验结论
本文评价了两种临床常用的升血小板药物rhIL-11和rhTPO对于接受吉西他滨为基础的化疗引起血小板减少的化疗患者的疗效和经济学意义。
结果表明，rhIL-11用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于rhTPO，且在经济效益上具有一定优势。
本研究中，rhIL-11和rhTPO治疗两组患者的基线资料差异无统计学意义。
在临床疗效方面，两组患者化疗前血小板、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义（P＞0.05）。
此外rhIL-11组患者化疗后血小板最低值高于rhTPO组患者，这可能也是导致rhIL-11组患者血小板减少持续时间较短的重要因素之一。
因此，并不能完全以此认为rhIL-11组的疗效要优于rhTPO。
由于两组的疗效（血小板达标比例）的差异无统计学意义，本研究经最小成本法分析，rhIL-11组的平均成本低于rhTPO组。
此外，根据患者接受的化疗方案的不同进行最组。
因此，对于经济条件有限的患者可酌情选择rhIL-11进行升血小板治疗。
综上，rhIL-11和rhTPO在吉西他滨相关方案化疗后所致轻中度血小板减少疗效确切，rhIL-11治疗血小板减少的效果不劣于rhTPO，且在经济效益上具有一定优势。
在此需要说明的是，本研究是回顾性的分析，因样本较小，有关上述两种药物的疗效比较与经济学评价仍需扩大病例数才能进一步明确。
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致谢
本论文是在导师黎苏老师的悉心指导下完成的。
导师在立题的选择、实验的设计及论文的完成等方面给予了无私的指导和帮助，在此谨对恩师五个月来所给予的教诲和关怀致以最诚挚的感谢！
感谢罗显峰老师在论文撰写过程中给予我的热情指导和帮助.
同时，在我完成论文的过程中，拜阅和借鉴了有关药学参考文献和著作，对我完成论文写作起到了重要的作用。
感谢家人和同学对我求学生涯的鼓励和支持！
最后，特别感谢百忙中对我的论文进行细心审阅的各位老师，并感谢答辩委员会各位老师提出宝贵意见！
致谢
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