两种升血小板药物临床应用评价及经济学评估.docx

1、两种升血小板药物临床应用评价及经济学评估沈 阳 药 科 大 学本 科 毕 业 论 文论文题目：两种升血小板药物临床应用评价及经济学评估起止时间：2016年3月2日6月19日姓名学号：杨蕾 11501127学院专业：生命科学与生物制药学院 临床药学专业年级班级：2011级临床药学一班指导教师： 黎苏实习单位：生命科学与生物制药学院临床药学教研室 辽宁省肿瘤医院 (公章) 目录中文摘要【目的】评价重组人白介素- 11rhIL-11和重组人血小板生成素（rhTPO）治疗吉西他滨联合化疗导致血小板减少的疗效和经济学意义。【方法】采用回顾性分析方法，收集辽宁省肿瘤医院 2015年1月 2015年12月接

2、受吉西他滨联合导致血小板减少而使用 rhIL-11 或 rhTPO 治疗的化疗住院患者。通过对其中记录完整的52例病例进行回顾分析。评价药物疗效和经济学意义；数据资料采用SPSS 软件进行对比性分析。【结果】rhIL-11 和 rhTPO 治疗两组患者的基线资料差异无统计学意义。在临床疗效方面，两组患者化疗前血小板数值、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义( P 0.05)。化疗后血小板最低值差异有统计学意义( P 0.01)。此外，本研究经最小成本法分析， rhIL-11组的平均成本低于 rhTPO 组。【结论】rhIL-11和 rhTPO 在吉西他滨相关方案化疗后所致血小板减少

3、疗效确切，rhIL-11治疗血小板减少的效果不劣于 rhTPO，且在经济效益上具有一定优势。关键词：重组人血小板生成素；重组人白介素- 11；吉西他滨；血小板；疗效；药物经济学Abstract【Objection】to evaluate the injection with recombinant human interleukin - 11rhIL -11 injection with recombinant human platelet hormone (rhTPO) treatment effect of gemcitabine combined chemotherapy of thro

4、mbocytopenia and economic significance. 【Method】Retrospective analysis method is used to collect the liaoning province tumor hospital from January 2015 to December 2015, gemcitabine chemotherapy to cause thrombocytopenia and rhIL - 11 or rhTPO injection using treatment of hospitalized patients with

5、chemotherapy. To record the full review analysis of 53 cases. Comparing two litres of platelet treatment effect and economic significance. 【Result】RhIL - 11 and rhTPO treatment in the two groups there was no statistically significant difference in patients with baseline data. In terms of clinical ef

6、ficacy, two groups of patients before chemotherapy, chemotherapy platelet platelet maximum and average duration of no statistically significant difference (P 0.05). After chemotherapy platelet minimum difference was statistically significant (P 0.01). In addition, this study by the minimum cost meth

7、od, rhIL - 11 the average cost of below rhTPO group. 【Conclusion】RhIL - 11 and rhTPO related solutions in gemcitabine mild-to-moderate thrombocytopenia caused by chemotherapy curative effect, the effect is not bad for the treatment of thrombocytopenia rhIL 11 in rhTPO, and has certain advantage in e

8、conomic benefits. 第一章 绪论1.1化疗近年来，恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。 但化疗的同时会出现一系列不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应及心、肝、肾等脏器功能损害。骨髓抑制是主要的毒性反应之一，不仅可以影响化疗药物的剂量强度，延缓化疗的进程，严重者还被迫中止化疗，甚至导致严重的并发症，危及生命。临床工作中，对白细胞下降者，多数可以通过应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，迅速得到改善，疗效基本满意。而对血小板下降者，缺少迅速有效的治疗方法。因此，化疗导致的血小板减少症已成为限制化疗剂量强度的重要原因之一。1.1.1对化疗后血小板减少机

9、制的认识血小板（PLT）生成受许多因素的调控，包括造血物质、造血生长因子、骨髓基质细胞和细胞因子等。可溶性细胞因子和造血生长因子是一种调节蛋白，其作用机制可能是通过自分泌、旁分泌或内分泌的方式，结合到具有高度亲和性的表达于反应物表面的受体而起作用。许多细胞因子和造血生长因子通过提高定向祖细胞数，刺激祖细胞的有丝分裂和缩短细胞周期时间，从而促进巨核细胞生成血小板。目前临床上针对化疗引起的血小板减少主要的方法包括：输注血小板、西药治疗、中药方剂治疗。1.2相关药物1.2.1吉西他滨吉西他滨（Gemcitabine）是一种嘧啶核苷类似物，属于抗代谢类抗癌药。它主要作用于 DNA 合成期，即 S 期，

10、在一定的条件下，可阻止 G1 期向 S 期进展。具有抗瘤谱广、作用机制独特、毒性反应低、与其他化疗药物无交叉耐药且毒性反应无叠加等特点。1996 年吉西他滨在美国上市，并获得 FDA 批准用于胰腺癌的治疗，后在 1998 年获批准用于非小细胞肺癌的治疗。今天，吉西他滨已在 90 多个国家获得批准使用，成为治疗非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的“金标准”。在美国，有80%的胰腺癌患者接受吉西他滨治疗，25%的非小细胞肺癌患者接受含吉西他滨的治疗。而临床应用该药也导致较多不良反应， 其中以骨髓抑制最为常见，其中血小板减少发生率为8.5%。1.2.2重组人白细胞介素-11重组人白细胞介素-11（r

11、hIL-11）为基因工程重组的大肠杆菌，它是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激骨髓造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核工业细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改善。临床前研究表明，体内应用rhIL-11 后发育成熟的巨核工业细胞在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常。1.2.3重组人血小板生成素血小板生成素（TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的 增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组

12、技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。 第二章 实验材料与方法2.1资料与方法 2.1.2资料来源 采用回顾性分析方法， 收集辽宁省肿瘤医院 2015年1月 2015年12月接受吉西他滨化疗导致血小板减少而使用注射用 rhIL-11 或 rhTPO 治疗的化疗住院患者。对其中记录完整的52例病例进行回顾分析。52例患者中，男性22例，女性30例，中位年龄59岁；其中17例肺部恶性肿瘤，10例胰腺恶性肿瘤，7例卵巢恶性肿瘤。39例行GP（吉西他滨+顺铂）化疗方案，13例行其他化疗方案。52例患者中，通过查阅电子病历提取相

13、关资料， 搜集患者病案号、 姓名、 入院时间、 出院时间、 性别、 年龄、 诊断、 病理类型、 化疗方案、 医嘱、 用药前后血小板计数值、 药费及住院费用等相关信息。 2.1.3升血小板药物及其使用方法 根据使用的升血小板药物不同进行分组， rhIL-11治疗组: 注射用重组人白介素- 11 (规格：3.00mg）；rhTPO 治疗组: 注射用重组人血小板生成素(规格：15000U）。 2.1.4评价指标 以血小板计数判断疗效，显效：血小板恢复正常（100109/L ），记录治疗后血小板达标( Plt 升至 100109/L或较原水平上升 50109/L 以上) 的天数; 药物治疗天数。 2.

14、4 成本的计算 本文利用最小成本分析法，其中成本计算公式为：平均成本( C) = 升血小板药物单价 使用天数 + 化验检查 + 床位费用，效果以血小板达标比例计。以此进行药物经济学评价。 2.3.5统计方法采用 SPSS 15.0软件进行统计分析， 计量资料的比较采用 t 检验和非参数 Wilcoxon 检验， 计数资料采用 2 检验和Fisher 确切概率法，P0.05为差异有统计学意义。 第三章 实验结果3.1 患者一般资料 本研究共入选病例52例，其中使用rhIL-11 治疗的患者 23例， 使用 rhTPO 的患者 29 例。两组患者性别分布、 年龄分布、病理类型、 住院时间、 化疗方

15、案和用药治疗时间等项目比较， 差异均无统计学意义( P 0.05) ，具有可比性，见表1-表3。表1化疗后接受升血小板药物治疗患者的基本信息项目rhIL-11组rhTPO 组P性别( 男 /女，例)8 /1514 /15 0.05平均年龄(岁)61.958.4 0.05平均用药时间( d)4.5 3.24.4 3.0 0.05平均住院时间( d)26.1 19.827.712.6 0.05表2 化疗后接受升血小板药物治疗患者的病理类型分类项目rhIL-11组rhTPO 组P肺部恶性肿瘤710 0.05胰腺恶性肿瘤64 0.05卵巢恶性肿瘤34 0.05其他恶性肿瘤711 0.05表3 化疗后接

16、受升血小板药物治疗患者的化疗方案分类项目rhIL-11组rhTPO 1组PGP化疗方案1425 0.05其他化疗方案94 0.053.2 临床疗效评价化疗前后血小板计数比较及血小板达标情况rhIL-11 组和 rhTPO 组患者化疗前血小板平均值差异无统计学意义( P 0.05),化疗后血小板最低值分别为 ( 67.940.9) 109L 以和( 39.9 24.5) 109L，差异有统计学意义( P 0.01) 。而rhIL- 11( ) 组和 rhTPO 组患者化疗后血小板最高值差异无统计学意义( P 0.05) ，见表4。表4 rhIL-11 和 rhTPO 升血小板疗效评估项目 rhI

17、L-11组 rhTPO组P化疗前血小板数值( 109L )165.860.7194.582.9P 0.05化疗后血小板最低值( 109L )67.940.939.924.5P 0.01治疗后血小板最高值( 109L )166.497.7167.170.4P 0.05治疗时间 (d)4.53.24.4 3.0P 0.05化疗后 rhIL-11 组 23 例患者( 69.6% ) 血小板升至100 109L或较原水平上升 50 109L 以上， rhTPO组为 29 例( 79.3% ) ，两组血小板达标比例差异无统计学意义( P 0.05) ； 两组接受 GP或其他以吉西他滨为基础的化疗方案治疗

18、的患者血小板达标比例的差异均无统计学意义( P 0.05) ，见表 5。表5 化疗后两组患者血小板达标情况 n( %) 接受升血小板治疗的人群血小板达标n血小板达标例数所有患者rhIL-11组2316(69.6)rhTPO 组2923(79.3)接受 GP 方案化疗rhIL-11组149(64.3)rhTPO组2522(88.0)接受其他化疗方案治疗rhIL-11组97(77.8)rhTPO 组41(25.0)3.3 药物经济学评价 本研究中，平均成本( C) = 升血小板药物单价 使用天数 + 化验检查 + 床位费用，效果以血小板达标比例计。因两组血小板达标比例的差异无统计学意义( P 0.

19、05) ，故采用最小成本法进行分析，即在 2 种治疗方案所得结果之间差异无统计学意义，以成本较低的方案为优选方案。rhIL-11组的 平 均 成 本 为 ( 2023.0 1078.1 ) 元， 低 于 rhTPO 组(5972.43549.3) 元( P 0.01)。根据患者接受的化疗方案的不同进行最小成本分析，rhIL-11组中接受 GP 化疗患者的平均成本为(2264.91198.4) 元，低于 rhTPO 组(5924.83731.0，P 0.01) 。rhIL-11组中接受吉西他滨为基础的其他化疗患者的平均成本为( 1595.3668.5) 元,与 rhTPO组(6270.25246

20、6.0，P 0.05) 相比，也具有成本优势。 第四章实验讨论化疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。近年来，随着恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，化疗也逐渐成为临床上常见的治疗手段，但同时也引起了一系列不良反应。如骨髓抑制、胃肠道反应及心、肝、肾等脏器功能损害。骨髓抑制是主要的毒性反应之一，使正常的骨髓造血干细胞、骨髓造血、微环境受到损伤,造成骨髓抑制,外周血象呈全血象减少或 1 2项减少,尤其是白细胞和血小板减少, 严重者可导致感染或出血, 患者常因此被迫减少剂量或缩短疗程。在临床工作中，对白细胞下降者，多数可以通过应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等，迅速得到改善，疗效基本满意。而对血小板

21、下降者，缺少迅速有效的治疗方法。因此，化疗导致的血小板减少症已成为限制化疗剂量强度的重要原因之一。目前已研究开发的有 3种血小板生长因子:重组人血小板生成素、白介素 -11和重组人巨核细胞生长发育因子,这 3种血小板生长因子对实体瘤患者的血小板减少都有不同的作用。本实验主要研究前两种方案。血小板生成素是一种造血生长因子，通过与特异性的受体Mpl相结合而产生相应的生物学效应，可以直接作用于骨髓的造血干细胞，调控巨核细胞的分化与成熟全过程，促进巨核细胞的形成与血小板的释放，其与内源性TPO具有相似的升高血小板的药理学作用。应用1周后起效，半衰期为40 h，作用时间较长。国内外临床试验证明，rhTP

22、O能有效减轻实体瘤患者化疗后PLT降低的程度，使其持续时间缩短，促进PLT计数的恢复，并且减少血小板输注的需求，耐受性好4。但是TPO长期或大剂量应用可能存在潜在的促肿瘤生长等毒副作用以及产生抗-TPO（由交叉抗原引起的）的风险5。重组人血小板生成素通过与其特异性受体 MPl结合 , 参与巨核细胞增殖、分化、成熟 ,并分裂形成有功能的血小板。具有巨核细胞抗原表达的 HEL和 DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中,加入 rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞 CD41抗原的表达, 并且促进巨核细胞集落 (CFU-Meg)形成。本研究中，多因素分析显示对于不同性别、年龄、

23、病理类型、不同的化疗方案对于实验无统计学意义，实验结果显示rhIL-11用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于rhTPO。此外，两组患者化疗前血小板、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义，但rhIL-11组患者化疗后血小板最低值高于 rhTPO 组患者，而本实验中因样本数据较少，无法比较患者在接受化疗后血小板减少持续时间，并且无法设立对照组比较相同情况的患者使用相反药物的疗效，因此只能说明rhIL-11用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于rhTPO，而不能得到rhIL-11组的疗效要优于 rhTPO结论。本研究为回顾性分析，研究中病例数

24、较少以及随访期较短等因素，可能对研究结果有一定的影响，因此对所得结论仍需开展进一步的验证。第五章 实验结论本文评价了两种临床常用的升血小板药物 rhIL-11 和 rhTPO 对于接受吉西他滨为基础的化疗引起血小板减少的化疗患者的疗效和经济学意义。结果表明， rhIL-11 用于治疗患者以吉西他滨为基础化疗后引起的血小板减少效果不劣于 rhTPO， 且在经济效益上具有一定优势。本研究中，rhIL-11 和 rhTPO 治疗两组患者的基线资料差异无统计学意义。在临床疗效方面，两组患者化疗前血小板、化疗后血小板最高值、平均用药时间差异无统计学意义( P 0.05) 。此外rhIL-11组患者化疗后

25、血小板最低值高于 rhTPO 组患者，这可能也是导致 rhIL-11 组患者血小板减少持续时间较短的重要因素之一。因此，并不能完全以此认为 rhIL-11组的疗效要优于 rhTPO。由于两组的疗效( 血小板达标比例) 的差异无统计学意义，本研究经最小成本法分析， rhIL-11组的平均成本低于 rhTPO 组。此外，根据患者接受的化疗方案的不同进行最组。因此，对于经济条件有限的患者可酌情选择rhIL-11进行升血小板治疗。综上，rhIL-11和 rhTPO 在吉西他滨相关方案化疗后所致轻中度血小板减少疗效确切，rhIL-11治疗血小板减少的效果不劣于 rhTPO，且在经济效益上具有一定优势。在

26、此需要说明的是，本研究是回顾性的分析，因样本较小，有关上述两种药物的疗效比较与经济学评价仍需扩大病例数才能进一步明确。参考文献1. 刘传才，陈琦. 血小板生成素的临床应用研究进展J. 贵州医药，2006，30（11）：1050-1052.2. 郭庆东，戴月娥，穆士杰，等血小板输注治疗血液病 79 例患者的效果J第四军医大学学报，2002，23( 7) : 651-652.3. 李秋文，叶明，肖文华，等重组人血小板生成素可预防恶性肿瘤化疗后血小板减少J南方医科大学学报，2012，32 ( 7 ) :1064-1066.4. 孙燕，石远凯. 临床肿瘤内科手册M. 第5 版. 北京：人民卫生出版社，

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