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基因编辑技术报告

2016年基因编辑技术报告

2016年1月

目录

一、基因编辑技术的前世今生4

二、基因编辑应用前景无限8

三、CRISPR横空出世，引领未来技术潮流10

1、Editasmedicine12

2、CaribouBiosciences13

3、CRISPRTherapeutics13

四、CRISPR相关企业15

1、劲嘉股份：

大健康与基因编辑概念新贵15

2、银河生物：

战略转型医药生物，基因编辑技术实力雄厚16

3、安科生物：

基因编辑与细胞治疗的完美结合16

4、澳洋科技：

转型大健康，积极涉足基因领域18

基因编辑—可随手操纵基因的上帝之手。

基因编辑能够对基因进行精确操作，实现基因定点突变、插入、删除。

与传统的病毒载体导入基因相比，基因编辑准确度高、效率高、成本低，未来将成为全球基础研究和临床应用的主流技术。

基因编辑主要包括ZFN、TALEN和CRISPR技术，其中CRISPR具有操作简单、脱靶率低、成本低廉、无种属特异性、细胞毒性小的特点，已成为基因编辑最热门的研究方向。

基因编辑应用范围广，市场空间超百亿。

基因编辑可随心所欲地操作DNA，具有广阔的应用范围。

如在科研中可以通过基因插入和敲除等制造各种模式动物；

在临床中可用于CAR-T和TCRT肿瘤免疫治疗；在农业中可培育性状优良品种；在环保中可培养超级污水处理细菌。

仅以CAR-T细胞治疗来计算，2020年全球和我国市场将分别达到150亿美元和300亿元，假设基因编辑费用为20%，则市场规模将分别达到30亿美元和60亿元。

考虑到基因编辑在更广阔的的医疗领域应用，甚至延伸到农牧、环保等领域，未来市场空间将远超百亿。

CRISPR横空出世，备受市场青睐。

2012年才首次报道CRISPR可用于基因编辑，但目前已经得到了学术界广泛认可。

2015年，CRISPR荣获2015年生命科学突破奖，具备冲击诺贝尔奖的潜力。

在学术研究上，CRISPR的论文数量和项目拨款都呈指数增长趋势，2014年发布论文数量超过600篇，获得美国NIH的资助超过8000万美元。

在资本市场上，几家CRISPR技术研发公司纷纷获得了风险投资机构的数亿美元投资，诺华、Juno、Kite等肿瘤免疫治疗龙头企业也纷纷与其签订合作协议，重点改进CAR-T和TCRT免疫疗法的有效性和安全性。

最大的一笔合作是Juno斥资7.37亿美元（含6.9亿美元里程碑奖金）与Editasmedicine进行合作开发。

中国政府也通过各项科技规划支持CRISPR研发和应用，已有50多家研究机构申请了基因编辑专利。

中山大学的黄军就副教授更是凭借对人受精卵进行基因编辑被评选为《自然》杂志2015年十大年度人物。

近期，《科学》杂志公布了2015年度十大科学突破，CRISPR基因编辑技术荣登榜首。

这是继2013年荣登十大科学突破榜单后的第二次上榜。

在短短3年时间里，CRISPR基因编辑技术两次上榜，这是前所未有的至高荣耀。

那么如此火热的基因编辑技术到底是什么？

CRISPR凭什么两次入选《科学》年度十大科学突破？

一、基因编辑技术的前世今生

基因编辑能够对基因进行精确操作，实现基因定点突变、敲入、删除等。

基因编辑可以在干细胞系、动植物中开展，从而设计用于药物筛选的细胞株、临床前研究的动物模型、改良动植物性状等。

基因编辑因此在基础研究、药物研发、临床研究、现代农业、环境保护以及基因治疗等方面都有广阔的应用前景。

与传统的基因导入方法相比，基因编辑技术最大的优势在于准确度高、效率高、成本低。

在基因编辑技术出现之前，要将目的基因导入受体细胞极其耗时耗力。

基因导入一般需要经过目的基因提取、目的基因与运载体结合、目的基因导入受体细胞、目的基因检测和表达这4个步骤。

主要难点包括：

1）限制酶对运载体DNA进行剪切时缺少特异性，属于遍地开花型，目的基因与运载体成功结合属于小概率事件；2）即便目的基因与运载体成功结合，但能否顺利导入受体细胞表达还要靠运气。

因此要将目的基因成功导入受体细胞是一个概率性问题，需要通过大量重复工作才能提高成功率。

基因编辑技术则完美解决了上述难题：

1）基因编辑特异性强，能够对特定位点进行精确剪切，脱靶率显著降低；2）基因编辑无需运载体参与，可以直接对受体细胞的DNA进行操作，减少了工作量。

此外由于传统的基因导入方法的随机性强，还可能会出现其他问题，如插入错误位置导致原有基因失活而致病、插入不活跃区域而无法表达、串联重复插入导致表达过量等。

而基因编辑技术在这些方面都有了大幅度改进，因此迅速成为学术界的研究热点，风靡全球。

目前主要的基因编辑技术主要有HE（homingendonuclease，归巢核酸内切酶）、ZFN技术（zinc-fingernuclease，锌指核酸酶）、TALEN技术（transcriptionactivator-likeeffectornuclease，转录激活样效应因子核酸）、CRISPR技术（clusteredregulatoryinterspacedshortpalindromicrepeat，成簇规律间隔短回文重复）。

HE由于不能定制且种类有限，几近淘汰，可用性最强的为后三种技术。

ZFN由一个锌指DNA结合域和一个非特异性核酸内切酶的DNA切割域（Fok-1）构成。

锌指DNA结合域一般包含3-4个独立的锌指重复结构，每个锌指结构能够识别3个碱基，因而一个锌指DNA结合域可以识别9bp长度的特异性序列（ZFN二聚体则包含6个锌指，可以识别18bp长度的特异性序列）。

锌指DNA结合域可以进行编辑改造从而识别不同的DNA序列。

DNA切割域必须以二聚体的形式结合才能发挥对DNA的切割作用，因此需要针对切割区域设计两条ZFN，双方间隔6-8个bp时能够发挥最佳的切割作用。

TALEN由一个包含核定位信号（Nuclearlocalizationsignal,NLS）的N端结构域、一个包含可识别特定DNA序列的典型串联TALE重复序列的中央结构域，以及一个具有Fok-1核酸内切酶功能的C端结构域组成。

通过DNA识别模块将TALEN元件靶向特异性的DNA位点并结合，然后在Fok-1核酸酶的作用下完成特定位点的剪切，并借助于细胞内固有的同源定向修复或非同源末端连接修复过程完成特定序列的插入（或倒置）、删失及基因融合。

CRISPR最初是在细菌体内发现，细菌每次战胜病毒后都会将入侵病毒的小部分DNA保留于自身的基因组中，累积的这些病毒区域就是CRISPR。

病毒再次入侵时，细胞便利用保留的这些CRISPR片段识别病毒基因，如果发现了匹配的DNA序列，就利用Cas9蛋白在精确的位点切割病毒基因，从而发挥免疫作用。

借助CRISPR精确匹配的特性，研究人员将其开发成实用的基因编辑工具。

CRISPR/Cas9是一种RNA介导的DNA内切酶，通过一个与目标序列互补的单链引导RNA（singleguideRNA，sgRNA）引导定位到基因组的目标序列上，在特定基因组区域剪切双链DNA，并将目的基因插入，形成重组DNA。

与ZFN和TALEN相比，CRISPR具有操作简单、脱靶率低、成本低廉、无种属特异性、细胞毒性小等优点，是目前基因编辑领域最热门的研究方向。

二、基因编辑应用前景无限

基因编辑技术的出现为DNA层面的精准操作提供了必要的工具，在科研和临床上得到迅速推广。

在科研领域，可以快速构建模式动物，节约大量科研时间和经费；在农业领域，可以人为改造基因序列，提高农作物性能，如改良水稻等粮食作物；在医疗领域，可以更加准确、深入地了解疾病发病机理和探究基因功能，可以改造人的基因，达到基因治疗的目的。

目前来看，基因编辑技术对医疗领域带来的最大突破在于对CAR-T细胞进行编辑，从而提高CAR-T细胞治疗的疗效、减少副作用和降低成本：

解除免疫抑制：

结合PD1抗体等免疫检查点药物的优势，在CAR-T细胞中敲除PD1等免疫检查点抑制基因，达到或超过CAR-T+免疫检查点药物的效果；

消除个体差异实现off-the-shield：

通过基因编辑方式敲除引起免疫排斥的相关基因，可大批量生产异体CAR-T用于治疗，解决了异体治疗、规模生产和标准化治疗等问题；

定向整合CAR基因：

一直以来都是通过病毒介导或其他方式将CAR基因导入到细胞基因组内，由于插入方式随机，有潜在的成瘤风险。

利用基因编辑技术，可以定向插入CAR基因，解除CAR-T本身成瘤风险。

今年，《Nature》报道英国应用基因编辑技术救治了全球首例白血病患者。

研究人员使用TALEN技术对的异体T细胞进行编辑，从而实现了三大主要功能：

1）导入CAR基因以识别癌细胞；2）敲掉识别患者正常细胞的相关基因；3）敲掉引发自体免疫反应的基因。

经过基因编辑的CAR-T细胞成功治愈了首例急性淋巴细胞白血病。

基因编辑技术与CAR-T细胞治疗联合应用的美好前景吸引了CAR-T细胞治疗巨头，纷纷与基因编辑企业达成战略联盟，加快技术研发进度。

未来CAR-T细胞疗法的竞争将成为基因编辑技术的竞争，如利用基因编辑实现异体CAR-T细胞治疗，将推动CAR-T治疗走向标准化和规模化路径，在临床上迅速推广。

根据EvaluatePharma预测，2020年全球以CAR-T疗法为代表的细胞治疗市场规模将达到150亿美元。

到2020年，国内将每年新增300万肿瘤患者，以10%的患者采用细胞免疫疗法，单人每年平均治疗费用10万元计算，国内细胞治疗市场规模约为300亿元。

假设基因编辑技术占总费用的20%，全球和我国市场将分别达到30亿美元和60亿元。

CRISPR有望凭借技术先进性分享最大的一块蛋糕。

考虑到基因编辑的应用不仅仅局限于CAR-T细胞治疗，还可用于动物模型、药物筛选等临床领域，而且在更广阔的的农作物培养、动物育种。

三、CRISPR横空出世，引领未来技术潮流

早在1987年，日本科学家就在大肠杆菌体内发现了CRISPR序列，但一直到2012年才首次公开报道将其应用于基因编辑。

这反而增添了CRISPR技术“不鸣则已，一鸣惊人”的传奇色彩。

短短3年时间，CRISPR已成为最火热的基因编辑技术，被誉为诺贝尔奖级技术突破，目前已获2015年生命科学突破奖（“生命科学突破奖”奖旨在表彰将科学作为一生事业并取得重大突破的科学家，每位获奖者将获得300万美元，被喻为“豪华版诺贝尔奖”）。

从技术趋势上看，CRISPR将逐步取代ZFN和TALEN技术，成为基因编辑主流技术。

CRISPR无论是在学术研究还是应用研究方面都得到了广泛认可，热度直追2012年获得诺贝尔生理或医学奖的iPS细胞。

无论是CRISPR相关论文的发表数量还是美国国立卫生院的资助力度都呈指数增长趋势，2014年发表论文数量超过600篇，获得的资助超过8000万美元。

虽然还是一项全新的技术，但CRISPR已经展现出了巨大的市场前景，得到了资本市场的大力青睐。

EditasMedicine、IntelliaTherapeutics等CRISPR研发公司虽然才刚成立数年时间，但已经获得了来自大型制药企业和风险投资机构的大笔资金。

1、Editasmedicine

公司成立于2013年11月，创始人为CRISPR行业先驱张锋、JenniferDoudna等人，但由于CRISPR专利纠纷问题，JenniferDoudna已离职。

Editasmedicine已获得多轮风险投资：

2013年11月获得4300万美元A轮投资，投资方包括FlagshipVentures、PolarisPartners和ThirdRockVentures；2015年8月获得1.2亿美元的B轮融资，由BorisNikolic领投，GoogleVentures等跟投。

2015年5月，国际领先的生物制药公司JunoTherapeutics还宣布与Editasmedicine独家合作，Juno将支付2500万美元预付款+2200万美元研究投资+6.9亿美元里程碑付款，致力于基因编辑在CAR-T和TCR肿瘤免疫治疗领域的应用，这也是CRISPR基因编辑领域规模最大的研发合同。

2016年1月4日，美国证券交易委员会（SEC）对外公布了一条重磅消息，EditasMedicine递交了在纳斯达克挂牌上市申请（S-1文件）。

这意味着，仅仅创立两年有余的Editas将成为CRISPR基因编辑领域首家IPO公司。

从S-1文件来看，Editas计划募集1亿美元，其中1500~2000万美元用于LCA10项目的临床前和临床试验，2200万美元用于与JunoTherapeutics合作项目的癌症治疗临床前研究。

2、CaribouBiosciences

公司成立于2011年10月，创始人为JenniferDoudna、RachelHaurwitz、MartinJinek和JamesBerger。

2015年4月获得1100万美元A轮投资，投资方包括FidelityBiosciences、诺华、MissionBayCapital、5PrimeVentures等。

另外CaribouBiosciences还与AtlasVenture于2014年11月联合创办了IntelliaTherapeutics，JenniferDoudna在2015年4月也加盟公司。

2014年11月，IntelliaTherapeutics获得了由AtlasVenture和诺华领投的1500万美元；2015年1月，携手诺华开展为期5年的研发计划，更好地将CRISPR技术与CAR-T疗法相结合；2015年月，获得OrbiMedHealthCareFundManagement领投的7000万美元。

3、CRISPRTherapeutics

公司成立于2013年11月，创始人为EmmanuelleCharpentier、RodgerNovak等。

2014年4月，获得VersantVentures的2500万美元A轮投资；2015年4，获得SROne追加的3500万美元的A轮投资，以及CelgeneCorporation等的2900万美元的B轮投资。

国外CRISPR技术研发和投资开展的如火如荼，我国也不甘示弱。

虽然我国并非是CRISPR基因编辑技术的发源地，但在充足的研究人员和资金的支持下，我国的CRISPR研发突飞猛进。

由于国内顶尖研究人员都是公立大学或研究机构的在职员工，因此研究资助主要来自政府，如自然科学基金、农业部、科技部、省级政府等都提供了大量的资金支持。

据估计国内至少有数十个研究机构正在运用CRISPR技术，ThomsonInnovation的数据分析显示我国已有50多家研究机构申请了基因编辑专利，通过该技术制造出了新的狗、山羊、猴和猪等品种。

最值得引人注目的是中山大学的黄军就研究团队对不能存活的人受精卵进行基因编辑，与动物模型和成体细胞模型相比更加接近正常人体胚胎，从而了解CRISPR技术的准确性和保真性。

但由于这项研究涉及人体生殖细胞编辑，在全球引起了广泛争议。

凭借这项突破性的研究成果，黄军就入选《自然》杂志2015年十大年度人物。

四、CRISPR相关企业

基因编辑，尤其是CRISPR技术凭借高效率和低成本的优势将加快基因治疗时代的到来，在CAR-T细胞治疗领域的应用前景最广阔。

银河生物（000806）通过基因编辑制造模式动物模型的技术十分成熟，已经进入稳定盈利阶段，并在积极开发CRISPR技术应用；劲嘉股份把握基因编辑未来发展趋势，合作方的CRISPR基因编辑技术处于领先地位。

1、劲嘉股份：

大健康与基因编辑概念新贵

劲嘉股份与中山大学抗衰老研究中心签订合作协议，双方将在基因编辑、细胞治疗等领域开展全方位战略合作。

中山大学的CRISPR基因编辑技术在我国处于领先地位，首次突破性地通过CRISPR技术修改人类胚胎DNA，为地中海贫血症治疗提供了可能。

积极布局大健康产业，公司目标2020年大健康收入规模超过9亿元，收入占比10%。

公司未来将以抗衰老+肿瘤检测及预防产业为核心，公司大健康负责人于15年8月加入劲嘉，履历丰富，执掌公司未来大健康产业新版图。

2、银河生物：

战略转型医药生物，基因编辑技术实力雄厚

基因编辑技术实力雄厚。

公司与高翔教授领导的南京大学模式动物研究所合作，开发用于创新药物研发疾病小鼠模型市场。

南大模式动物研究所是目前亚洲规模最大、实力最强的疾病小鼠模型生产基地，在全球具有很高的知名度，拥有超过10年的基因编辑实战经验，技术实力雄厚。

公司依托模式所为基地，开发全球新药研发所需小鼠市场。

2014年全球最大模式动物公司CharlesRiver的疾病小鼠模型销售额为79亿人民币，且公司已与CharlesRiver签订合约，为其提供特殊小鼠模型。

此外，公司将建立依托基因编辑技术为基础的人源性肿瘤细胞异种移植和人源肿瘤组织移植（PDTX）小鼠模型的精准和个体化医疗平台，通过基因编辑技术实现人体肿瘤细胞在小鼠体内增殖，最终实现在大样本小鼠模型之间进行治疗药物的筛选，从而得到最佳的治疗药物组合，为指导个体化用药提供精准依据。

打造先进的免疫细胞治疗平台。

公司控股江苏得康生物60%股权，涉足免疫细胞治疗，得康生物是国内排名前三的细胞治疗服务提供商，提供传统CIK、DC-CIK、NK等细胞治疗方法；公司同时与四川大学魏于全院士合作开发第四代CAR-T细胞治疗，为得康生物平台储备最新细胞治疗技术。

3、安科生物：

基因编辑与细胞治疗的完美结合

与CAR-T细胞治疗企业博生吉合资成立新公司，布局精准医疗前沿业务，技术覆盖CAR-T、CAR-NK、NK、CTL、TCM细胞治疗等领域，公司成为国内CAR-T细胞治疗唯一标的；

内生增长动力十足，未来5年业绩有保障。

2015年上半年营收同比增长近30%。

从结构上看，生物药方面，核心品种重组人干扰素和人生长激素分别同比增长17.22%和38.58%。

其中重组人干扰素由于长效制剂的竞争替代和较为激烈的竞争环境，同比增速下滑到了20%以内，而公司重组人生长激素由于市场空间较大且竞争格局较好，仍保持近40%的增速。

中成药和化药同比增速分别为12.17%和45.45%。

医药服务收入增速最高但目前占比还小。

另外公司还有长效干扰素、长效生长激素和HER2单抗等重磅产品正处于研发或临床实验阶段，可保障公司未来3-5年的快速发展；

外延扩张延伸产业链，布局精准医疗产业前沿。

公司近年来加速外延扩张步伐，先后全资收购北京惠民中医儿童医院、安徽泽平制药有限公司、上海苏豪逸明制药有限公司，其中苏豪逸明在多肽类药物原料药方面处于领先地位，承诺未来三年扣除净利润不低于3000万元、3600万元及4320万元，将大幅增厚公司业绩。

同时公司还收购了法医检测龙头企业中德美联25%股权。

公司未来有望继续开展外延式并购，方向包括生物制药、个性化治疗诊断、移动医疗等前沿产业；

公司未来推出CAR-NK细胞治疗，该技术使用异体细胞，利用基因编辑技术将NK细胞表面的主要抗原进行敲除，实现异体细胞治疗的目的，该项目未来能成为公司首个商业化细胞治疗项目；

4、澳洋科技：

转型大健康，积极涉足基因领域

粘胶短纤供需格局改善，价格持续上涨，公司业绩同比大幅增加。

2014年起，粘胶短纤行业产能增速明显放缓，在经历了几年的去库存后，粘胶短纤价格自2015年3月起开始底部回升，从3月初的11280元/吨上升至目前的14600元/吨，涨幅近30%。

公司前三季度的毛利率同比提升了5个百分点至12.8%。

成立股权投资基金，扩大在医疗服务领域的布局。

公司拟以不超过5000万元自有资金与澳洋集团、兴业资本等共同设立兴证澳洋产业发展股权投资基金（兴澳基金）。

兴澳基金总规模为5亿元，将投资医疗健康、新能源和环保行业具有良好增长潜力及战略价值的目标企业，通过并购、重组等方式推动公司的转型升级，未来公司有望继续通过外延扩张等方式扩大在医疗服务领域的布局。

公司增资参股吉凯基因,促进公司在基因编辑、基因检测、诊断方面的发展,为患者提供精准化医疗服务,大健康布局日益清晰。

吉凯基因致力于打造基因诊疗研发平台。