变更控制管理规程QA0026.docx

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变更控制管理规程QA0026

1．目的：

建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，确保产品的质量和安全。

2．围

2.1本控制程序适用于公司所有制剂生产与GMP活动相关的符合计划性改变，包括厂房设施、公用系统、物料、生产工艺、控制标准及检测方法、生产设备及设备设施的关键部件等的改变。

2.2本控制程序不适用于以下容的变更

组织机构或人员的变化；质量保证体系等同或升级的变化；一些计划如验证主计划的变化；等同替换：

如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新；程序或文件模板的变更

2.3本控制程序同样适用于临时性变更。

对于临时性变更，简述如下：

为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效），各部门主管以上人员有权在其所负责的领域有限度地实施临时性变更，并应有相应记录。

临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变更对产品质量无负面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知客户，符合与客户之间质量协议的要求。

临时性变更时限不超过120天，其它规定需参见相应的规程，例如《偏差处理程序》。

3.职责：

车间主任、QC主管提出变更，得到批准后负责实施；生产技术部、质量管理部、设备工程部共同对变更进行评估和指导、落实变更实施；质量受权人对变更实施批准并发出变更通知；质量管理部QA对变更进行检查和监督。

4.依据：

《药品生产质量管理规》（2010年修订）。

5.规程

5.1术语

5.1.1变更：

任何对己确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项容的修改行为；它有可能定性或定量地影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。

变更通常是计划性的，批准后将长期实施。

5.1.2临时性变更：

指仅适用于某一段时间或某几批产品的变更；临时性变更通常发生在当遇到非预期的偏差时所采取的应急措施或纠偏措施；临时性变更同样需要申请、评估和批准。

5.1.3变更控制：

由有资格的特定专业人员组成的代表对可能影响到已验证或注册状态的建议或变更进行核查的一个体系。

其目的是确定采取必要的措施以确保和记载此系统保持在有效的状态。

5.1.4变更申请人：

变更申请的提出人，任何岗位人员均可对现有的产品或系统提出改进的变更申请。

5.1.5变更负责人：

为变更发生部门负责人，项目负责人必须熟悉变更的产品和生产工艺或需变更的系统。

对于复杂的变更，由部门负责人指派一个不同于申请人的项目负责人。

5.1.6变更控制小组

变更控制小组是变更的专业评审组织，负责对各级变更的评价、审批。

该小组由以下人员或授权人组成：

公司质量负责人、QA负责人、生产负责人、QC负责人、设备负责人、物料负责人、销售负责人、ADR负责人。

质量受权人为变更控制小组组长。

5.2变更分级

根据变更的影响程度，将变更分为三级，1级、2级、3级（1级为微小变更、2级为一般变更、3级为重大变更）。

5.2.11级变更：

对产品生产、测试、质量、注册等几乎没有影响。

0级变更无需重要的支持性数据（如：

稳定性数据、验证数据），对生产相关的环境、健康、安全（EHS）几乎没有影响，对产品的质量、安全性和有效性几乎没有影响；对注册信息，质量标准，验证状态没有影响。

5.2.21级变更：

对产品质量无明显影响，但需要确认或其它附加试验的变更。

5.2.32级变更：

对产品质量有或可能有重大影响的变更，如：

注册信息、验证状态、质量标准、原辅料供应商改变、工艺参数，关键生产设备、包装材料材质改变等。

典型变更分级按照《变更分级规定》执行。

5.3变更控制小组工作职责

5.3.1变更申请人：

起草与收集变更支持性材料，填写《变更审批表》的第一部分；向QA递交变更申请（须经部门负责人确认）；在项目负责人和相关技术人员的指导下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变更。

5.3.2部门负责人或项目负责人：

对相应变更负责；审阅与确认变更申请；对变更评审组述变更理由；参加讨论与确定变更相关容及措施；负责变更项目的实施。

5.3.3质量保证（QA）

5.3.3.1产品或体系分管人：

接收变更申请表及相关材料；对变更申请表中填写容进行审核和确认，确保符合要求；评估判定变更级别及涉及的相关部门，填写QA初审意见；起草变更的相关容及措施；跟踪变更实施情况；填写《变更控制通知单》，并及时解答客户反馈的相关问题。

5.3.3.2变更体系负责人（QA主管）：

接收与汇总变更审批表及相关材料；审核并确认QA初审意见，包括变更级别及涉及的相关部门；按要求授予变更控制号；负责批准0级变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关容及措施；督促变更的实施；负责传达与沟通变更相关信息给相关部门；跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求归档。

5.3.3.3质量受权人：

负责批准1级变更。

5.3.3.4质量负责人：

负责批准2级变更。

5.3.4变更控制小组：

变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审核与评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合GMP规要求；讨论与确定变更相关容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客户、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（EHS）管理等。

5.3.5行政人事部：

负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更与EHS方面的相关性，并提供EHS相关的变更编号（若涉及）。

5.3.6药事注册人员：

负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文件，根据相关的药政法规要求和变更级别向相应官方申请备案或批准；及时将官方审批结果通知质量管理部。

5.3.7变更涉及的相关部门：

各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。

积极配合、支持变更的实施。

5.3.8总经理：

负责对公司业务有重大影响的变更进行最终审批，如：

重大改造，扩建，设备投资，生产场地变更等。

5.4．变更程序

5.4.1变更申请的起草与提交

变更申请人与产品或系统所在部门负责人详细讨论变更方案取得一致意见后，填写变更

申请《变更控制审批、实施表》第一部分，向QA递交变更申请及其支持性材料。

填写的容包括：

变更项目和变更项目所在部门或事项、变更申请人和项目负责人姓名、申请日期和计划实施日期、变更类型、现状描述、变更方案以及变更支持文件（必要时应附图纸或可行性报告）、变更的原因，如公司要求、成本降低、法规要求、质量改进等；申请人申请变更时应充分考虑变更的审批流程及相关客户通知的过程。

对于重要的变更申请，应在计划实施日期的2个月前提出，若因特殊原因，申请人可建议适当的加快部审批过程。

5.4.2变更申请的初步审核：

5.4.2.1QA收到变更申请后，自递交申请的五个工作日之，QA组织相关分管人员成立初审小组，完成对变更申请的初步审核，确保变更申请表中各所需填写容符合要求，包括签名及日期；核查变更申请容，评估变更的可行性。

5.4.2.2QA初审小组根据变更的性质判定变更的级别（级别判定按照《变更分级规定》）及涉及的相关部门，由QA填写初审意见《变更控制审批、实施表》第二部分；对于明显不够合理的或不符合变更定义的变更申请，则可拒绝或要求对变更文件进行补充，但须在QA初审意见栏中给出书面的原因，并通知项目负责人。

5.4.2.3初审后交QA变更体系负责人（QA主管）进行确认。

确认无误后，由变更体系负责人授予变更控制号。

当初审为1级变更时，QA需确认1级变更需要采取的措施，填写在《变更控制审批、实施表》第二部分，然后由QA变更体系负责人确认变更即可，不再进行后续评估。

当初审为2级、3级变更时，QA变更体系负责人确认无误后递交变更小组进入下一步审批。

变更控制号编制规则如下：

变更控制号的一般格式为“BGAXX###”。

“BG”表示“变更控制”；“A”为“1、2、3、4或5”，“1”为口服固体制剂，“2”代表口服液体制剂，3代表中药前处理（含中药提取），4代表中药饮片，5代表涉及固体制剂和液体两方面；“XX”是两位年号，“###”为三位流水号。

5.4.3变更小组评审：

5.4.3.1变更控制小组成员在其负责和专长的领域对变更进行评价，确保变更不会对产品质量（如性状、含量等质量指标、药效和安全）或控制产品质量的质量体系产生不良影响，并对变更进行风险分析及影响评估（变更对产品质量、GMP法规、生产效率、市场等方面的影响）。

5.4.3.2如果发现问题，审核人员可与变更申请部门、项目负责人协商调整变更方案或实施计划。

如有必要，审核人员应出具一份书面的审核报告。

评审期间变更方案或实施计划发生调整，变更控制小组应及时通知变更评审人员更新手头的资料。

如果项目负责人的“答辩”，完全解决了变更审核人员的问题（即使是通过调整变更方案的方式取得），则不必另外再写变更审核的书面报告。

如果有无法解决或不能完全妥善解决的问题，变更小组人员应在书面报告中对该变更的负面影响进行预期风险评估。

5.4.3.3由QA相关人员判断或与质量管理部门沟通确认变更是否涉及药政注册，如有须取得药事注册人员意见。

5.4.3.4变更须经过行政部门审核，分析变更是否会产生环境健康安全隐患，如有应采取相应的安环措或调整变更容，使风险降至可接受水平，或者考虑拒绝变更。

5.4.3.5QA变更体系负责人根据需要组织召开变更评审会议，组织讨论每位成员的审核意见，综合各部门意见，确定变更相关容、措施及其责任人、预期完成的期限，完成《变更审批表》第三部分。

5.4.3.6变更控制小组终审得到一致意见后，各成员在《变更控制审批、实施表》中签署意见，确认变更实施计划、最终评审结论以及是否需要通知客户或官方。

5.4.4变更申请审核和评估指导：

5.4.4.1若为工艺路线发生变更，药事注册人员应首先对专利、法规方面的符合性进行审查，再进行变更审核。

5.4.4.2变更审核需要考虑的容，如果适用应包括、但不限于下面这些：

人员：

需对人员进行培训？

文件：

影响文件的围，需对哪些文件进行更新？

实验室设备：

需要新增设备？

新增设备是否需作验证/校验？

分析：

影响方法的开发/验证/确认？

影响批次的整体考察？

体系/质量：

需要进行验证/稳定性研究？

影响产品的有效期？

供应商：

是否影响供应商？

需要书面通知供应商？

需要新的或升级质量协议？

市场：

需要书面通知客户？

需要客户批准？

物流：

需要告知购买/配送？

影响库存/订单？

法规：

是否与法规文件有冲突？

需要在政府机关备案？

需等待批准后才能实施？

安全/环境/健康：

参见相关变更管理规定。

5.4.5变更申请的批准：

5.4.5.1变更控制小组成员签署完成后，将变更申请递交质量经理审核；1级变更由QA变更体系负责人审批；2级变更由质量受权人最终审批；3级变更由副总经理最终审批。

5.4.5.2对公司业务有重大影响的变更则继续交总经理进行最终审批，如：

重大改造，扩建，设备投资等。

5.4.5.3变更申请评审和批准的全过程应在申请人递交变更申请的30个工作日之完成，并做出是否批准的决定。

5.5变更的通知和变更计划的实施：

5.5.1需通知客户的变更：

重大的变更（对产品质量有潜在影响的变更）、客户质量协议有要求通知的变更或其他变更小组评估需要通知的变更。

5.5.2重大的变更应在变更计划实施前或有产品的基本验证数据时（如有验证批的质量对比数据或三个月以上稳定性数据，具体由变更控制小组根据各产品的具体情况评定，至少应在变更生产的产品销售给客户前通知）通知相关的客户或代理商。

5.5.3变更申请被批准后，对于需要通知客户的变更，由QA人员填写《变更通知单》，QA负责人审核确认《变更通知单》的容，由销售部负责人在五个工作日通知相关客户或代理商（由代理商来负责与客户联络的，只需通知代理商，由代理商通知客户）。

5.5.4代理商或客户在收到通知后的十个工作日应反馈意见，若在指定期限无反馈，将认为默认本公司的决定。

5.5.5相关变更通知及收到的回执文件应交QA，与其它变更文件一并存档。

5.5.6若因某种原因造成变更实施后，而客户未被通知，则至少应在变更生产的产品销售给客户前，按相同的程序通知客户。

5.5.7对于重大的变更，通知客户后，若客户不接受，则应考虑取消变更的实施，由变更小组对影响进行评估。

5.5.8各部门分头组织实施变更计划，QA负责跟踪各变更项目进展。

5.5.9变更计划实施过程中，若需要再次通知客户或代理，由QA再次实施通知工作。

5.5.10如果需要验证，按验证管理程序进行。

5.5.11实施变更计划或验证过程中出现任何偏差，均须按《偏差处理程序》处理。

5.6变更的正式实施、跟踪及关闭、变更后产品管理

5.6.1变更计划被实施后，负责部门应将结果通知QA，由QA对结果进行汇总并逐条核实，并在《变更审批表》第五部分中的变更执行报告栏中填写对变更相关容及措施的跟踪结果。

5.6.2若变更影响到注册文件，需等质量管理部备案后或等药品监督管理门批准后（视具体情况而定）方可正式实施。

5.6.3质量管理部负责按法规要求准备注册文件上报药品监督管理局，注册文件批准后，药事注册人员应及时通知相关部门。

5.6.4变更计划实施完毕后，由QA对变更结果进行总结（对变更计划实施情况进行总结，并确定变更正式实施日期和变更所涉及的第一批产品），确认变更相关工作已全部完成，并完成《变更控制审批、实施表》的第五部分。

5.6.5质量受权人对变更结果进行确认并签署意见《变更审批表》第六部分，关闭变更。

5.6.6对1、2级变更后的产品，质量控制部（QC）对开始生产的3批成品进行重点稳定性质量考察，并将考察结果上报质量负责人，同时报生产部负责人。

5.7变更拒绝和变更取消的管理：

5.7.1当QA初审、变更小组、质量受权人、副总经理对变更申请不予批准或上报后官方不批准、通知后客户不接受的变更，该变更为被拒绝变更，拒绝的理由须在《变更审批表》中说明。

5.7.2对变更申请已批准，但之后又无需采取变更实施行动的变更为变更取消，取消的原因和不实施变更的影响需经相关部门评估并记录。

QA在变更控制登记表上登记，并关闭该取消的变更。

5.7.3拒绝和取消的变更文件留档保存，QA将有关信息通知变更相关部门。

5.8变更文件管理：

5.8.1变更相关文件包括《变更控制审批、实施表》及其相关支持性资料及相关回执等文件应及时归交QA，由QA登记归档保存，相关部门可保留复印件。

5.8.2需实施验证的变更，按验证管理程序进行文件归档。

5.9其它说明：

5.9.1建立专门书面控制程序的变更，可按专用书面程序进行控制，如原辅料供应商的变更可按照《供应商评审和批准程序》进行管理。

5.9.2其它在质量协议中有特殊要求的，参照双方签署的质量协议的约定执行。

5.10变更流程图

6.附件

《变更控制审批、实施控制表》

《变更分级明细表》

8.参考及引用文件

《药品生产质量管理规》（GMP）2010年版

《偏差处理程序》

变更分级明细表

级别

定义

验证/确认

典型变更例举

1

微小变更

对产品生产/测试/分发/注册等几乎没有影响

无需验证

✧同类型设备变更

✧批量改变小于10%验证批量围的更改

✧分析方法及实验过程的微小变动，如柱长或柱温改变，但柱子类型及方法不变

✧成品制造增加新的中控检测和限度，或提高中控检测限度（非生产过程异常引起）

✧生产工艺微小变化，如缩小参数限度围

✧非关键物料供应商的改变（新增或取消）

✧取消或减少物料复测期

✧改变物料或产品贮存条件至更为严格

✧产品外包装的更改

✧其它评估认为不影响产品质量的微小变更

2

一般变更

对产品质量无明显影响的变更

需要验证/确认或其它附加试验

✧设备清洗方法的更改

✧成品生产批量缩小或扩大10倍以下（所有变动只与批量变动有关）

✧关键原辅料供应商的改变（工艺保持不变）

✧原辅料、中间体、成品质量标准的紧缩

✧删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）

✧删除成品/原辅料/中间体一个不重要的质量标准参数，或删除中间体/试剂检测程序

✧因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新

✧原辅料/中间体检测方法的变更（包括取代或增加）

✧增加原辅料/中间体标准

✧中间体储存期或贮存条件的更改

✧成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异常或稳定性实验出现问题引起）

✧GMP相关的厂房设施、公用设施布局的改变

✧GMP相关的计算机系统的改变

✧其他评估认为对产品质量无重大影响的一般变更

3

重大变更

对产品质量有或可能有重大影响的变更

需要验证／确认

✧制剂生产场地或分析实验室更改

✧变更/增加关键起始物料厂家

✧生产批量改变超过原来十倍

✧灭菌程序的变更

✧分析方法作重大增补、删除或修改，如将官方方法改为部方法，杂质和主成份含量等重要项目化验方法的新增或改变

✧基本生产工艺的改变

✧关键工艺条件和参数更改，如改变冻干参数、灭菌原理改变

✧产品包装的更改

✧产品延长/增加复测期或贮存条件降低

✧放宽或删除中控限度，可能对成品总体质量产生重大影响

✧放宽起始物料（如API）的质量标准的限度，可能对成品总体杂质情况的质量或数量有重大影响

✧标签变更

✧公共设施变更

✧药品规格变更

✧其它评估认为对产品质量有重大影响的变更