系统性硬化症诊疗指南.docx
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系统性硬化症诊疗指南
系统性硬化症诊疗指南
概述
系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。
SSc
主要可以分为局限性皮肤型SSc（lcSSc）和弥漫性皮肤型SSc（dcSSc），此外还有无皮肤硬化的硬皮病（sinescleroderma）和重叠综合征（overlapsyndrome）。
由于该病发病率低，临床表现复杂多样，有内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治充满挑战。
病因和流行病学
SSc的病因复杂，目前认为环境因素、遗传易感性以及表观遗传学因素均有参与。
与其他自身免疫病类似，SSc也与HLA的多态性
相关，目前认为HLA-DBQ1-0501与抗着丝点抗体（ACA）相关，而
HLA-DRB1-1104和DPB1-1301均与抗拓扑异构酶抗体相关。
除HLA
之外，一些易感基因例如STAT4、BANK1等也与疾病发生相关。
易
感个体在外界刺激例如感染、化学物质、内分泌因素的作用下，诱发
了免疫反应，从而导致血管病变并最终导致成纤维细胞的活化和纤维
化的发生。
SSc目前在世界范围内的患病率为1/10000，女性多见。
我国尚
缺乏明确的流行病学数据。
临床表现
系统性硬化症常以雷诺现象起病。
疾病早期可能会合并胃食管反流。
随着病程的进展，患者逐渐出现皮肤肿胀及硬化，并可伴皮肤色素改变，包括色素沉着或色素脱失。
lcSSc的皮肤硬化范围为四肢远端和面颈部，若出现四肢近端（肘、膝关节近端）或躯干受累，则定义为dcSSc。
除皮肤受累之外，SSc患者常会伴有关节痛及肌痛等症状，并可出现指端溃疡和毛细血管扩张。
此外，SSc患者可能会出现多个内脏器官受累。
其中呼吸系统较易受累，主要表现为肺间质纤维化和肺动脉高压。
SSc患者的消化系统表现多样，包括胃食管反流、胃窦血管扩张症、腹痛、腹泻、便秘、大便失禁等。
少数患者可能会出现肾危象，主要表现为急性肾功能不全，并且常合并高血压。
心脏受累可表现为心包积液、心脏传导系统异常，个别患者可出现心肌受累。
神经系统方面，外周神经系统受累多见，例如三叉神经病变、周围神经病变等，罕见中枢神经受累。
CREST综合征为一种特殊亚型的SSc，临床表现包括钙质沉积（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud
phenomenon）、食管功能障碍（esophagealdysfunction）、指（趾）硬
化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）。
此类患者常伴抗着丝点抗体（ACA）阳性。
体格检查
用改良的Rodnan皮肤评分来评估患者皮肤硬化的程度（图
112-1）。
注：
皮肤评分定义（以评估部位最重而计算，如：
5个手指评分0-5=5分）
0分：
完全正常的皮肤
1分：
皮肤增厚、轻度硬化
2分：
皮肤中度硬化不能提起
3分：
皮肤重度硬化不能移
动
图112-1SSc患者皮肤改良的Rodnan评分示意图
辅助检查
1.实验室检查95％以上的SSc患者有抗核抗体（ANA）阳性，其
特异性的抗体主要包括抗着丝点抗体（ACA）、抗拓扑异构酶Ⅰ
（SCL-70）抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。
其中ACA多见于lcSSc患者。
抗SCL-70抗体多见于dcSSc患者，并易合并肺间质病变。
抗RNA聚合
酶Ⅲ抗体阳性患者发生肾危象及合并肿瘤的风险相对较高。
2.肺功能检查肺功能检查有助于SSc患者合并肺间质病变或肺
动脉高压时的病情评估，通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的
容量、通气功能和弥散功能。
早期肺间质病变患者肺功能检查主要表
现为弥散功能下降，进展期后可出现限制性通气功能障碍。
肺动脉高
压患者行肺功能检查也可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能减
退。
3.影像学检查胸部高分辨CT（HRCT）有助于诊断SSc患者的肺
间质病变。
系统性硬化症肺间质病变的主要病理类型为非特异性间质
性肺炎（NSIP），HRCT主要表现为双肺近胸膜部位的网格影、磨玻
璃影和牵拉性支气管扩张，晚期患者可表现为“蜂窝肺”。
上消化道
造影可有助于诊断食道运动障碍或食道扩张等。
超声心动图有助于判
断心脏病变，例如心包积液、心肌受累和肺动脉高压等。
对于临床高
度怀疑肺动脉高压的患者，建议行右心导管检查以明确诊断。
对于怀
疑心肌受累的患者，可考虑行心肌核磁共振检查。
4.甲褶微循环SSc患者可有特征性的甲褶微循环异常，主要表现
为存在毛细血管管腔的扩大，或者毛细血管密度的减低，伴或不伴有微出血。
在2013年ACR/EULARSSc的分类标准中，已将甲褶微循环异常列入其中。
诊断
表112-1为2013年ACR/EULAR发布的SSc的分类标准，当评分总和大于等于9分时，即可以分类诊断为SSc。
表112-12013年ACR/EULARSSc分类标准
条目
亚条目
权重/得
分
双手手指皮肤增厚并超过掌指关
9
节远端（充分标准）
手指皮肤硬化（仅计最高分）
手指肿胀
2
手指硬化（远
4
于掌指关节，但近
于近段指间关节）
指端损伤（PIP远端）
指端溃疡
2
指端凹陷型瘢
3
痕
毛细血管扩张
2
甲褶微循环异常
2
肺动脉高压和（或）肺间质病变
肺动脉高压
2
肺间质病变
2
雷诺现象
3
SSc相关自身抗体（抗着丝点抗
抗着丝点抗体
3
体、抗SCL-70抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体，最高得3分）
抗SCL-70抗
体
抗RNA聚合酶Ⅲ抗体
鉴别诊断
SSc的鉴别诊断主要需考虑针对皮肤受累、血管病变和脏器受累的相应鉴别。
从皮肤病变角度来说，需要和其他会引起皮肤或皮下组织纤维化的病变进行鉴别，例如硬肿病、嗜酸性筋膜炎、某些浸润性病变以及化学物质或毒物所导致的硬皮病样综合征等。
血管病变则需
和其他可引起雷诺现象的疾病、周围血管病变以及血管炎进行鉴别。
此外，该病还需和其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、炎性肌病、类风湿关节炎等鉴别。
甲褶微循环检查可区分出原发性雷诺现象，因此可能会有助于早期系统性硬化症的鉴别。
最后，需要指出的是，有约20％的SSc患者会合并有其他结缔组织病，在此情况下诊断其他结缔组织病并不能排除对系统性硬化症的诊断。
治疗
SSc患者的治疗需考虑到SSc的分类、疾病病程和内脏受累情况。
鉴于SSc患者内脏受累多发生于疾病早期，因此尽早对SSc患者进行评估和治疗并进行规律随访有助于改善患者的预后。
针对SSc不同临
床情况的治疗推荐如下。
1.皮肤或肌肉骨关节病变对于早期弥漫性皮肤硬化的SSc患者，
首先推荐的药物为甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，也可考虑应用小剂量激素（泼尼松10～15mg/d），对于更严重病变的患者也可考虑应用口服
环磷酰胺。
近期的研究结果表明，托珠单抗可能有助于改善SSc患者
的皮肤硬化评分。
对于皮肤色素改变，目前还缺乏有效治疗手段。
2.肺间质病变口服或静脉使用环磷酰胺仍然是SSc患者合并肺
间质病变治疗的首选。
近年来，由于系统性硬化症肺部病变（SLS）
-Ⅱ研究结果的发表，吗替麦考酚酯愈来愈多用于该类患者的一线治
疗。
此外，也可以考虑应用硫唑嘌呤。
治疗的最终目标应该是患者肺
功能的稳定。
对于免疫抑制剂治疗失败的快速进展有器官衰竭风险的
患者，可考虑在有资质的临床中心进行造血干细胞移植。
3.雷诺现象和指端溃疡对于SSc相关的雷诺现象，首先推荐二
氢吡啶类的钙离子拮抗剂例如硝苯地平。
5-磷酸二酯酶抑制剂也有助
于减少雷诺现象的发生。
对于严重雷诺现象，还可以考虑应用静脉前
列环素类药物。
对于指端溃疡患者，首先推荐静脉前列环素类药物。
5-磷酸二酯
酶抑制剂以及内皮素受体拮抗剂波生坦也有助于减少新发溃疡。
4.肺动脉高压SSc肺动脉高压的治疗药物主要包括5-磷酸二酯
酶抑制剂（西地那非，他达拉非）、内皮素受体拮抗剂（波生坦、安
立生坦、马西生坦）、持续静脉依前列醇。
对于病情严重者，可考虑
联合药物治疗。
5.硬皮病肾危象血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）仍然为目
前硬皮病肾危象治疗的首选。
当临床疑诊肾危象时，建议应立刻考虑
应用ACEIs药物，并尽快将患者血压降至正常，同时避免低血压。
对于病情严重患者，必要时需考虑透析支持。
鉴于多项研究证明糖皮质激素的应用会增加肾危象的风险，因此
SSc患者在应用糖皮质激素时应密切监测患者的血压和肾功能。
6.胃肠道病变对于SSc合并胃食管反流或者食道溃疡的患者，
推荐应用质子泵抑制剂。
而对于合并胃肠动力障碍的患者，推荐应用
促胃肠动力药物。
在合并小肠细菌过度生长的患者中，可考虑间断、
轮换使用口服抗生素。
此外，在营养不良患者中需考虑积极营养支持。
7.其他病变对于心脏受累的患者，若考虑心肌存在炎症则应给
予免疫抑制治疗。
此外，需考虑关于心功能不全的对症治疗。
关于皮
下钙化，治疗可考虑应用双磷酸盐类药物、螯合剂，严重者可考虑手
术切除。
诊疗流程（图112-2）
临床疑诊系统性硬化症
是否符合2013年
否
ACR/EULARSSc分类标准
考虑其他诊断
是
诊断SSc
评估病情：
改良Rodnan评分、肺功能、胸部HRCT、超声心动图、消化道造影等
根据受累脏器的情况进行相应的治疗
每3～6个月评估病情，期间监测药物的安全性
图122-2系统性硬化症（SSc）的诊治流程
参考文献
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