Key#09.docx
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Key#09
关键要素9
制造操作
前言
无论是研究和发展部的试验工厂，还是产品供应部的生产工厂,其最终产品的质量在很大程度上取决于制造过程工作中的质量。
如果我们的制造系统设计合理,操作正确,我们便可希望随时生产出优质的产品.制造过程就是把审核合格的起始材料通过特定的、有效的各种程序和设备,生产出优质的产品。
高质量的材料=高质量的工艺=优质产品
标准
以下内容将提供QA在本要素中的更多信息，但并非面面具到，不要以为这些就是所要做工作的全部事项。
9.1人员
足够的人员
所有的操作都应配置足够的人员，并使这些员工有足够的时间去完成他们的各项工作。
如果操作人手不够或员工培训得不好，就可能会导致各种各样的错误发生。
因而必须认真地计划及安排好，以确保具备足够的合格员工以备员工休假或病假时有合适的替代人员。
假如要求操作人员在同一时间内完成几项操作工序,将会引起工艺过程中的混乱，甚至会导致配方的错误,而且这种错误可能在成品分析时难以检测出来。
个人卫生
所有的员工都要知道整个操作过程中的卫生要求。
在新员工雇佣之前，他们必须要知道他们对自己的个人卫生所负有责任.工
作场所的良好个人卫生习惯与家里的良好个人卫生习惯都是同等重要的。
在良好的卫生实施同时，也要求员工随时报告任何可能危害产品或消费者的创伤/感染或会传播的疾病。
需要时，在那些产品暴露的区域,所有的工作人员或进入该生产场地的人员都必须穿戴合适的保护工作服，如干净的罩衫、手套、发罩和面罩等。
这些衣服必须定期更换以保证其清洁干净.对于那些允许员工带工作服回家清洗的企业，必须训练员工养成只在生产场地穿戴工作服的习惯。
为了减少外来污染源带入生产场地的可能性，工作服不能用作其它用途.大部分规范性产品的生产工厂都提供合适的工作服，并设有清洗服务,避免员工带工作服离开厂区。
9.2设备
标识
设备应清楚地作标识和标明,以方便准确地作记录和对工艺进行跟踪。
以下几种制造设备必须要作标识：
∙制造和储存罐;
∙预混容器;
∙热交换器;
∙泵;
∙管道,包括流向指示;
∙多种出口.
如果设备只作一种用途,那么，整个系统可给予一个通用的标识.例如，“1号纸品生产线败£
设备的使用状况应记录在生产记录当中。
为预定用途作恰当的设计
必须按照特定的产品或产品的品种的生产条件来设计或改良制造设备。
这种设备只能按照相应的设计用途来使用.设备必须证明其能够适应材料的变化。
设定中心线或建立基本的操作条件
设备的正确设定对操作效率极为重要。
中心线设定的过程，就是确定和记录每项工艺的理想操作条件,使成品达到理想的分布状态。
通过这样的方法,使设备能够快速和容易地设立，以适合不同的工艺过程。
通常地,对于不连续的或批次的工艺过程，运行中的设备操作因为各种原因不可能或不能实行调整,在这种情况下，每项操作在开始之前,设备必须回复到一系列的基本起始条件中。
只要最终产品能达到已设立的规格指标范围,就没有必要去改变工艺过程。
工艺在任何时候都包括易变的操作参数，目的是考虑到组分的变量。
应建立工艺过程中的适当测试,以保证操作能成功地完成。
对于制造操作，中心线的设定通常是通过实验设计（DOX）技术来完成。
测试将确定哪一种关键的工艺变量对选定的产品性能影响最大。
下面图表可介绍这一基本概念：
看KE#13-工艺控制,里有更详细的细节及要求。
9.3制造过程
生产线的清理
制造过程开始之前，与生产无关的各种物品必须清离生产现场，这些物品包括：
⏹上次制造过程剩余的各种材料;
⏹维修工具及各种化学品;
⏹清洁/消毒溶液;
⏹多余的移动设备;
⏹废物及垃圾.
材料
配制任何用量比较少的原材料时,必须装入干净、干燥、和大小合适的容器中。
而且这些容器要用标签注明：
v材料名称及单一的控制编号;
v准备使用这些材料的产品批号;
v配制数量;
v材料配制人的姓名缩写.
对于药物产品,配制好的材料数量/状态和标签需经第二个人的复核及记录。
对于大多数规范性产品的生产，对所有使用中的配料,散装产品的容器及制造容器都应贴上标签或标识注明其正在生产的产品名称、批号和质量状态.这些标签还应注明其制造阶段.假如采用计算机控制系统，状态标签可以电子化,但仍需要检查容器与内容物是否相符。
无论生产什么产品，所有添加的材料、预混合过程都必须记录在生产过程的文件中。
加料及配方的调整必须按照配方要求，添加的材料批号和数量必须记录在生产过程的文件中。
对于医药产品,加入材料时需有第二个人的核实。
实际操作与书面程序一致
在制造过程的每一步骤中，所有的生产人员都必须按照确定的经批准的操作程序进行操作。
产品的生产应遵循研究和发展部提供的主配方（配方卡）和生产指南进行生产，并且主生产记录必须由工厂的生产部和质量保证部门进行设立和批准.所有的生产文件必须从一个主文件中衍生出来，并经质量保证部门校核和批准之后方可使用。
请参看关键因素15-记录，里面有更详细的要求。
程序偏差的处理
若制造工艺过程中出现任何偏差或产品与规定的指标不符，必须要有一份书面程序确定要采取什么措施。
程序必须包括一个偏离原因的书面调查报告，以及采用何种改进措施的报告。
这份程序还必须要求质量保证部门对所有的偏差进行审核，并与研究和发展部门协调和批准产品的最终处理方法。
取样
从半成品和散装产品中抽取的样品应放入干净并消毒（必要时）过的容器中。
样品应贴上标签标明产品名称、批号、取样人的姓名和取样日期.抽样计划和抽样技术的设计应确保样品能代表被取样的产品。
对于规范性产品，散装产品需要保留样品.这些样品必须储存在一个可控制的环境中。
对于样品的保留时间,除非公司或地区有不同的要求，否则保存期限为产品有效期满后一年，或该产品同一批次最后一箱发货后的三年，取其中时间较长者。
留样量应该足够做至少二次以上的全分析。
产量
对于医药产品和其它规范性产品，每个生产批次的最终产量应作记录，并对照配方计算出的预期理论产成量进行比较检查。
可接受的产成偏差范围应根据历史性的操作数据建立起来。
其偏差范围应不超过2％。
如果产量出现较大的偏差，该批产品必须马上隔离起来，直到查清原因并做好记录为止。
任何可能受到该批产品混杂或生产的产品也必须隔离放置，文件必须阐明导致失误的原因，采取的改进措施，对产品的最终处理方案以及作出决定的根据。
质量保证部门必须要审核和批准各种偏差的调查结果，并决定产品最终的处理方案。
研究和发展部-对于不同类型的试验/测试标准的确定
研究和发展部门必须要有确定的系统，并根据产品的最终用途对应用于产品生产当中的各种材料进行分类。
任何将会用于人体测试的材料必须按照适当的程序进行测试和控制。
对于那些已经制造出来的产品的试验/测试形式，也必须要考虑到如何确定生产控制的水平以及需要做好记录，从而保证产品适用于所有消费者的安全要求，以及满足公司的安全管理要求和遵守法规条例。
研究和发展部门必须针对所执行的测试的形式和规模确定相应合适的控制标准。
研究和发展部门及质量保证部门必须要保证所有生产人体测试产品的个人或团队都按这些标准执行。
现场文件记录系统
每个工厂应有一个系统来控制用于规定产品生产的配方卡、规格指标和生产标准.从主标准中衍生出来的所有文件在使用前，必须有质量保证部门进行审核和批准。
生产工厂必须具备各种程序来确保所有相关的生产文件和记录都已得到校对、审核和批准，并用来作为产品发放过程的其中一部分。
每一工艺步骤完成后就必须马上做好记录。
研究和发展部门的制造记录应至少包含：
v制造地方;
v负责人;
v日期;
v生产的数量:
v使用的配方卡/规格指标;
v材料名称;
v使用的材料数量;
v关键的工艺数据和检查.
9.4清洁和消毒
遵循已批准的程序
所有制造和包装的设施和设备都要建立合适的清洁程序和计划,目的是为了保证维持合适的操作条件。
清洁程序以及它们的执行频率必须要进行筛选以预防来自环境中的外来或多余的物料及工艺本身给产品带来的污染.对那些被怀疑受到微生物污染的产品的设备和区域，必须要设定定期的消毒要求。
所有设备的清洁和消毒程序必须要进行有效性鉴定，来证实它们的清洁度能够达到一定的水准，如去除残留产品和清洁剂以及去除消毒剩余物和微生物。
它们必须与产品的生产保持一致并符合预先设定的标准。
一旦所有的清洁和消毒程序已设立并通过了有效性鉴定，就应要严格地加以执行。
相关的清洁和消毒程序的完成必须记录在生产文件上或相应的设备记录上。
对于医药产品，清洁操作必须记录在一个清洁记录本上并详细注明哪一台设备，哪一个系统或哪一个研究和发展部门。
每一次的清洁、消毒操作记录都必须有第二个人进行核实。
必须要建立和执行特定的程序,从而保证食品厂里按犹太教规制定成的食物能维持一致性，制造产品时要一直保持这种标识。
控制程序通常需要确保清洁和消毒操作有适当的控制，它包括：
v对所有可移动的容器、泵、软管、工具和其它辅助设备指定一个清洗地方，用以清洁和消毒;
v清洁后的软管应挂离地面，使之排干残留的液体;
v会接触产品或设备的所有工具和清洁用品，如刮刀和刷子，都应批准为“食品级”;
v与产品接触的工具和不与产品接触的工具要清楚地区分开来;
v不使用木质工具或器具;
v纸或非纤维布及清洁布必须是一次性的，或者在它们脏得不能使用时亦或在清洁操作结束时送还进行清洁.
当使用蒸汽进行消毒时，所需时间应是系统的最冷点达到大于82C（180F）以后维持至少30分锺。
用作蒸汽准备的水只包括食品级的不易挥发的添加剂。
当要求时，可使用蒸煮的蒸汽。
当使用化学消毒剂时，其活性物的浓度应在使用之前进行检查，其浓度在消毒过程结束时必须在建议范围内。
消毒过程中产生的废水，特别是清洗水，应迅速地以适当的方式从生产区域中清除出去，以减少微生物的清洗液稀释产品的可能性。
批准使用的化学品
所有的清洁和消毒试剂都必须要经过审核和批准，确保其使用时是安全的和有效的。
它们必须与清洁或消毒时的设备或表面相容，并且不与产品发生反应。
化学清洁剂和消毒剂必须通过工厂化学清洁系统或类似的程序进行批准，从而保证其使用的安全性，而且它们应按照日期的顺序使用，以确保旧的化学品不会超过一段很长的时间还保存在储存区域。
所有的消毒和清洁化学品应储存在一个隔离的区域，而且这个区域要远离生产区域。
这些材料的使用必须由指定的人员进行严格的控制。
应具备一份程序来定期地更换化学品，以防微生物对消毒剂产品的适应。
必须要有一个方法来评估使用中的消毒剂的浓度。
消毒方法必须做有效性鉴定和核实。
每间厂必须具备一份经批准使用的清洁和消毒化学品的清单。
9.5生产过程中的回收利用程序
在限定范围内的使用控制
一些连续性的生产过程可制造大批量的产品，但同时产生相当数量的多余物料，如香皂切块过程中的边角料,亦或止咳药片制造过程中的刮出料。
必须要有各种的书面程序规定出回收至生产中的多余物料的百分率。
这个数值必须在每一工艺过程中确定。
打算回收利用的物料必须以清洁并无污染的方式进行储存和管理。
如果材料不会立即回用,必须严格地规定出储存的条件和时间。
在整个回收利用过程中应保持批次的跟踪。
应设立系统去处理生产过程中的回收利用处理，以确保回收材料总是融入正确的产品中。
9.6混合和返工
需要QA和研究发展部的批准
产品可以改造、混合或返工,但其最终产品必须要达到原定的规格指标，而且在未来的工艺过程中,产品的成份不会降级或无活性。
这种操作在开始之前就必须马上要进行有效性鉴定和完整地记录，并由质量保证部门和研究发展部门批准。
产品与配料标签相符
工作现场应具备程序以确保所有的返工或重新混合的产品都能符合所有法规的要求，而且该产品保证与最终包装标签上列出的配料说明相一致。
针对每项情况而制定的程序
由于不合规格指标的材料或产品的返工是不经常发生的，所以若发现上述情况，每次都要制定一份特定的程序并得到适当的批准，必须保持批号的跟踪。
假如工艺过程经常出现不合乎规格指标的产品,则有必要对产品的规格指标或生产工艺进行复检。
若一个生产过程经常出现不合乎规格指标的产品，这个工艺是难于令人接受的。
出现上述情况时，产品供应部和研究发展部要紧密地配合将问题解决。
9.7环境因素的考虑
温度、湿度和灰尘控制系统
我们的一些产品为了具有合适的工艺过程，要求一个特殊的环境条件。
例如,包括止咳药水的湿度控制,药片的灰尘控制以及纸品的操作,或者设定VaponRub的冷冻要求。
应在开发过程中建立这些要求的条件,并在试产过程中进行核实。
控制系统必须正确地操作和维护,从而确保这些条件总是得以维持。
粉末材料的管理要求要有足够的粉尘控制系统,以防和其它材料产生
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