药物制剂设备监理规划.docx

 

 

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第一章概述………………………………………………………..1

一、制剂设备发展动态

二、制剂设备分类

第二章制剂设备监理特点与《药品生产质量管理规范》（GMP）…4

一、《药品生产质量管理规范》（GMP）概述

二、GMP对制剂生产设备的要求

三、制剂设备监理特点

第三章制剂设备监理依据…………………………………………6

第四章制剂设备监理的主要控制内容与监理要点………………7

一、制剂设备通用技术要求

二、设备制造监理的主要控制内容和监理要点

三、设备安装、调试监理的主要控制内容和监理要点

四、制剂设备的验证监理内容及监理要点

第五章制剂设备监理的方法和措施………………………………15

一、质量控制的方法和措施

二、进度控制的方法和措施

一、投资控制的方法和措施

四、合同管理的方法和措施

五、信息管理的方法和措施

六、组织协调的方法和措施

第一章概述

一、制剂设备发展动态

1．国内制剂设备的发展动态

随着中国加入WTO以及GAP、GMP等规范的实施，中国的制药工业得到了迅速发展，现在已有6000多家中、西制药厂、数千家保健品企业。

而制药装备是制药行业发展的手段、工具和物质基础。

我国制剂设备行业通过科研开发、技术引进、消化吸收，制药设备产品的品种系列已基本满足医药企业的装备需要，总计已有3000多个品种规格。

在这门类繁多的产品中，不但有先进的符合GMP要求的单机设备，而且还有整套全自动生产机组。

不仅为国内医药企业的基本建设、技术改造、设备更新提供了大量的优质先进装备，而且还出口到美国、英国、日本、韩国、俄罗斯、泰国、印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、巴基斯坦等30多个国家和地区。

由于产品质量稳定可靠、售后服务及时、价格低廉实惠、深受国内外用户的欢迎和青睐。

中国制剂设备随着制剂工艺的发展和新型品种的日益增长而发展，一些新型先进的制剂设备的出现又将先进的工艺转化为生产力，促进了制药工业整体水平的提高。

近年制剂设备新产品不断涌现，如高效混合制粒机、高速自动压片机、大输液生产线、口服液自动灌装生产线、电子数控螺杆分装机、水浴式灭菌柜、双铝热封包装机、电磁感应封口机等。

这些新设备的问世，为中国制剂生产提供了相当数量的先进或比较先进的制剂装备，一批高效、节能、机电一体化、符合GMP要求的高新技术产品为中国医药企业全面实施GMP奠定了设备基础。

中国制剂设备与国际先进水平相比，设备的自控水平、品种规格、稳定性、可靠性、全面贯彻GMP等方面虽然还存在差距，但差距已越来越小。

2．国外制剂设备的发展动态

国外制剂设备发展的特点是向密闭生产，高效，多功能，提高连续化、自动化水平发展。

1969年，第22届世界卫生组织大会提出的《药品生产质量管理规范》，已被许多会员国所赞许并执行。

因此，国外几十年来研制药品生产的设备和取得的进展都是围绕设备如何符合GMP为前提，而且为了获得对药品质量的更大保障和用药的安全感，不断采取措施使药品质量的保证更为可靠、更为全面。

制药设备的密闭生产和多功能化，除了提高生产效率、节省能源、节约投资外，更主要的是符合《药品生产质量管理规范》所要求的，如防止生产过程对药物可能造成的各种污染，以及可能影响环境和对人体健康的危害等因素。

集多功能为一体的设备都是密闭条件下操作的，而且往往都是高效的。

制剂设备的多功能化缩短了生产周期，减轻了生产人员的操作和物料输送，必然要以应用先进技术、提高自动化水平相适应，这些都是GMP实施中对制剂设备提出的要求，也是近年来国外制剂设备发展的结果。

固体制剂中混合、制粒、干燥是片剂压片之前的主要操作，围绕这个课题，国外几十年来一直投入大量技术力量研究新工艺，开发新设备，使操作更能满足GMP的要求。

虽然20世纪60～70年代开发的流动床喷雾制粒器和70～80年代开发的机械式混合制粒设备（如比利时Collete公司的Gral强化混合制粒机、英国T．K．Fielder公司的高速混合制粒机、德国Diosna高速混合制粒机）仍在发挥其作用，具有较广泛的使用价值和实用性。

但是随着新工艺的开发和GMP的进一步实施，国外开发了大量的多功能混合、制粒、干燥为一体的高效设备，不仅提高了原有设备水平，而且满足了工艺革新和工程设计的需要。

又如20世纪70年代问世的离心式包衣制粒机已为制剂工艺提供了制作缓释颗粒剂或药丸的多层包衣需要，但随着制剂新工艺、新剂型的需要，国外又开发了一些新型包衣、制粒、干燥设备。

有的适合于大批量全封闭自动化生产，具有高的生产效率（如Huttlin包衣、造粒、干燥装置），有的无需溶剂可进行连续化操作的熔融包衣而又无需再进行干燥（如多功能连续化熔融包衣装置），都是对颗粒进行包衣的先进装置。

注射剂设备方面，国外已把新一代的设备开发与工程设计中车间洁净要求密切结合起来。

如在水针剂方面，德国BOSCH公司在ACHEMA国际展览会上展出了人墙层流式新型针剂灌装设备，机器与无菌室墙壁连接混合在一起，操作立面离墙壁仅500mm，当包装规格变动时更换模具和导轨只需30min。

检修可在隔壁非无菌区进行，维修时不影响无菌环境。

机器占地面积小，更主要的是大大减少了洁净车间中100级平行流所需的空间，既节能又可减少工程投资费用，而更深的含意在于进一步保证了洁净车间设计的要求。

又如在粉针剂设备方面可提供灌封机与无菌室为组合的整体净化层流装置，它能保证有效的无菌生产而且使用该装置的车间环境无需特殊设计，能实现自动化。

其他还有隔离层流式等。

总之把装备的更新、开发与工程设计更紧密地结合在一起，这样在总体工程中体现了综合效益，这些就是国外工业先进国家近年来在制剂设备研制开发方面的新思路、新成果。

国外制剂生产和药品包装线在向自动化、连续化发展。

从片剂车间看，操作人员只需要用气流输送将原辅料加入料斗和管理压片操作，其余可在控制室通过一个管理的计算机和控制盘完成。

药品包装生产线的特点是各单机既可独自运转又可联成为自动生产线，主要是广泛采用了光电装置和先进的光纤技术等以及电脑控制，使生产线实现在线监控，自动剔除不合格品，保持正常运行。

此外，新技术在包装线上的应用也在不断扩大，如美国ENERCON公司的电磁感应式瓶口铝箔封口机、德国ALLTEC公司的无油墨激光打印机等均在药品包装上得到广泛使用。

二、制剂设备分类

制剂设备包含将药物制成各种剂型的机械与设备，按剂型分类为14类：

1．片剂机械。

将中西原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。

2．水针（小容量注射）剂机械。

将灭菌或无菌药液灌封于安瓿等容器内，制成注射针剂的机械与设备。

3．西林瓶粉、水针剂机械。

将无菌生物制剂药液或粉末灌封于西林瓶内，制成注射针剂的机械与设备。

4．大输液（大容量注射）剂机械。

将无菌药液灌封于输液容器内，制成大剂量注射剂的机械与设备。

5．硬胶囊剂机械。

将药物充填于空心胶囊内的制剂机械设备。

6．软胶囊剂机械。

将药液包裹于明胶膜内的制剂机械与设备。

7．丸剂机械。

将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备。

8．软膏剂机械。

将药物与基质混匀，配成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备。

9．栓剂机械。

将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备。

10．口服液剂机械。

将药液灌封于口服液瓶内的制剂机械与设备。

11．膜剂机械。

将药物溶解于或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备。

12．雾剂机械。

将药物和抛射剂灌注于耐压容器中，使药物以雾状喷出的制剂机械设备。

13．眼剂机械。

将无菌药液灌封于容器内，制成滴眼药剂的制剂机械与设备。

14．浆剂机械。

将药物与糖浆混合后制成口服糖浆剂的机械与设备。

 

第二章制剂设备监理特点与《药品生产质量管理规范》（GMP）

一、《药品生产质量管理规范》（GMP）概述

药品是一种特殊商品，直接关系人民群众的生命安全，其质量的要求比其他产品更加严格。

《药品生产质量管理规范》（GMP）是为了确保药品质量万无一失，对生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求，是控制药品生产和质量管理全过程的基本准则。

药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）及药品品种实施药品监督检查并取得认可的一种制度，是政府强化药品生产监督的重要内容，具有法律的强制性，也是确保药品生产质量的一种科学、先进的管理手段。

药品生产企业要符合GMP要求，与药品生产和质量密切相关的设计、制造、供应、储存、监理、监管等单位和部门，也应以GMP为基本准则，为药品生产企业提供符合GMP要求的产品和服务。

二、GMP对制剂生产设备的要求

GMP第四章对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，设备的设计、选型、安装、调试等应符合生产要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

制药工艺的复杂性决定了设备功能的多样化，制药设备的优势也主要反映在能否满足使用和洁净环境的适用性上，一般应符合以下几方面的要求：

1．设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗，消毒和灭菌，便于生产操作和维修，保养，并能防止差错或减少污染。

2．与药品直接接触的设备应光洁、平整，易清洗或消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。

设备的传动部件要密封良好，防止润滑油、冷却剂等泄漏时对原料、半成品、成品和包装材料的污染。

3．纯化水，注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。

管道的设计和安装应避免死角、盲管。

贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。

4．设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。

5．对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。

6．无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。

过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。

禁止使用含有石棉的过滤器材。

7．与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置。

经净化处理后，气体所含微粒和微生物应符合规定的空气洁净度要求。

干燥设备出风口应有防止空气倒灌的装置。

8．无菌洁净室内的设备，除符合以上要求外，还应满足灭菌的需要。

三、制剂设备监理特点

1．以实施GMP为中心

药品管理法律、法规要求药品生产企业实施GMP，具有法律的强制性；GMP可分软件和硬件两大部分。

软件指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制；硬件是指合格的厂房、生产环境和设备，这是药品生产的根本条件。

因此，作为医药工业设备监理必须把实施GMP作为中心工作，贯穿于监理工作的全过程。

2．全过程监理

GMP的特点是：

①强调药品生产和质量管理的法律责任；②对凡能影响药品质量的诸因素均有严格要求；③强调生产全过程的全面管理；④强调检、防结合，以预防为主，GMP在本质上是以预防为主的预防型的质量管理。

根据GMP的要求，工程设备监理应从安装调试监理向两头延伸，最终成为跨越设计、采购招投标、制造、安装调试、试生产五个阶段的全过程监理。

3．与企业生产紧密结合

医药工业设备监理以实施GMP为中心，以达到生产验证要求为目标。

因此监理工作与企业生产密切相关，紧密相连。

如在设备验证的设计确认阶段，咨询监理专家和设计单位、生产企业高层领导、专业技术人员一起对设计进行审查和确认，即根据GMP的要求，针对企业设定的目标，综合设计中所选用设备（或系统）用户实际使用的反馈意见，咨询监理专家提供的数据资料，审查设计的合理性。

在设备采购、招投标阶段。

药品生产企业都迫切要求购买符合GMP要求的制药设备。

制药设备是否符合制药工艺的要求，怎么样的设备才符合GMP要求，GMP对制药设备在设计结构、检验、技术指标等方面有什么要求，多剂型制药机械的关键要求是什么等等，是企业关注的问题，也是监理工程师在选择设备时必须明确的重要问题。

药品生产企业除要求制药机械厂生产、销售的设备应符合GMP规定外，并要求有第三方权威机构见证的材料。

现有关部门正在考虑开展制药机械GMP能力的评审和检测工作，组建制药机械GMP评审专家委员会。

这一新情况是监理工程师在选择供应商时必须考虑的。

 

第三章制剂设备监理依据

一、国家、行业、地方颁发的法律、法规、规范、规程、标准

1．《中华人民共和国药品管理法》2001年12月1日实施（简称《药品管理法》）

2．《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

3．《机械设备安装工程施工及验收通用规范》（GB50231－98）

4．《通风与空调工程施工及验收规范》（GB50243－97）

5.《电气装置安装工程施工及验收规范》（GB50254～50259－96）

6.《工业管道工程施工及验收规范》（GB50235－97）

7.《连续输送设备安装工程施工及验收规范》（GB50270－98）

8.《工业锅炉安装工程施工及验收规范》（GB50273－98）

9.《制冷设备、空气分离设备安装工程施工及验收规范》（GB50274－98）

10.《压缩机、风机、泵安装工程施工及验收规范》（GB50275－98）

11.《破碎、粉磨设备安装工程施工及验收规范》（GB50276－98）

12.《工业安装工程质量检验评定统一标准》（GB50252－94）

13.《现场设备、工业管道焊接工程施工及验收规范》（GB50236－98）

14.《洁净厂房设计规范》（GB50073－2001）

15.《医药工业洁净厂房设计规范》（1996年）

16.《洁净室施工及验收规范》（JGl71－90）

17.GB12253－90压片机药片冲模

18.GB12254－90药用沸腾制粒器

19.YY0020－90高速旋转式压片机

20.YY0023－90中药自动小丸机

21.YY0217.1－1995口服液灌装联动线

22.YY0217.2－1995口服液瓶超声波式清洗机

23.YY0217.3－1995隧道式灭菌干燥机

24.YY0217.4－1995口服液灌装轧盖机

25.YY0217.5－1995口服液瓶贴签机

26.YY0219－1995槽式混合机

27.YY0220－1995摇摆式颗粒机

28.YY0221－1995旋转式压片机

29.YY0222－1995荸荠式糖衣机

30.药品生产质量管理规范认证管理办法（国药监安<2002>442号）

二、合同

合同有监理合同和业主与承包方签订的合同（包括制造、安装、调试检测、采购设备等），内容略。

三、设计文件

设计文件直接由具相应设计资质的设计单位或间接由业主单位提供，内容略。

四、业主及上级对工程的有关文件和批文

业主及上级对工程的有关文件和批文略。

 

第四章制剂设备监理的主要控制内容与监理要点

一、制剂设备通用技术要求

制剂生产是药品生产工艺过程的最后成品阶段,即各种剂型的内、外包装产品入库阶段。

制剂设备监理应重视以下几方面：

1．净化、清洗和灭菌的要求

制剂设备在特定的使用环境条件下，除完成基本工艺动作的机电运动功能外，在操作上还应有使药物及工作室（区）不被污染等辅助功能。

随着高新技术的发展及各种先进控制方法和检测手段的应用，使制药设备的功能不断被充实和完善，药品生产对设备的要求也越来越高，但首先必须满足净化、清洗和灭菌的要求。

（1）制剂设备的净化功能

这是GMP的基本要求，对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对生产环境形成污染，及不对药物产生污染。

要达到这一标准就须在药品加工中，对凡是药物（药品）暴露的、房间达不到一般洁净度或有人机污染可能的，原则上均应在设备设计上有净化功能。

不同的设备，要求的这一功能形式也不尽相同，如热风循环干燥的设备，气流污染是最明显的，因此需考虑其循环空气的净化；洗瓶、洗橡塞等应考虑工艺用水的洁净度；粉碎、制粒、包衣、压片等粉体机械，应考虑其散尘的控制；罐装设备的防尘需采取特殊的净化方法和装置。

并应尽可能考虑在密闭的设备中生产，像一步制粒机将原来多台设备、敞口生产的多道工序合并在一个密闭的内循环的容器完成，就是制药原理与净化需求相结合的例子；又如压片机、包衣锅采用密闭性的结构，不让粉尘散发出来，也是这类例子。

（2）制剂设备的清洗功能

目前设备多用人工清洗，能在线清洗的不多，人工清洗在克服了物料间交叉污染的同时，常常容易带来新的污染，加上设备结构因素，使之不易清洗，这样的事例在生产中有较多的反映。

随着对药品纯度和有效性的重视，设备就地清洗（CIP）功能，将成为清洗技术的发展方向。

在生产中因物料变更，换批的设备，需采取容易清洗、拆装方便的机构，所以，GMP极其重视对制药系统中间设备、中间环节的清洗及监测，强调对设备清洁的验证。

2．材质、外观和安全的要求

（1）制剂设备的材质

GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，其所用材料需有安全性、可辨别性及使用强度。

因而在材料选用中应考虑与药物等介质接触时，在腐蚀性、气味性的环境条件下不发生反应，不释放微粒、不易附着或吸湿的性质，无论是金属材料还是非金属材料均应具有这些性质。

（2）制剂设备的外观

制药设备使用中牵涉换品种、换批，且很频繁，为避免物料的交叉污染、成分改变和发生反应，清除设备内部、外部的粉尘，清洗粘附物等成为操作中必不可少、且极为严格的操作与检查程序。

GMP所要求设备外形整洁就是为达到易清洁彻底而规定的，这是对设备的一个最直接的评价项目。

在审查外观设计时应注意以下几点：

a.强调对设备形体的简化，这是对设备整体以及必须暴露的局部来讲的，也包括某些直观可见的零件；

b.对与药品生产操作无直接关系的机构，应尽可能设计成内置、内藏式；

c.包覆式结构是药机中最多见的，也是最简便的手段。

（3）制剂设备的安全保护功能

药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同的性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变。

因而产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护。

3．设备高效、一体化要求

GMP特别强调制药工艺的连续性，要求缩短药物、药品暴露的时间，减小被污染的几率，制药设备连线、联动、高效、一体化就成为药机发展的趋向。

新型的制药机械设计成多工序联合或联动线以减少产品流转环节中的污染。

有些产品在自动流转过程中，采用封闭装置或者在局部100级净化展流之下及正压保护下防止外界空气对产品的污染。

如德国BOSCH公司展示了人墙层流式新型针剂灌装设备，机器与无菌室墙壁连接混合在一起，操作立面离墙壁仅500mm，当包装规格变动时，更换模具和导轨只需30min，检修可在隔壁非无菌区进行，维修时不影响无菌环境。

既节省投资又更加保证了GMP的实施要求。

国外开发的非PVC多层共挤膜塑料袋输液生产线，集制袋、灌装、封口一次成型，只需加入合格的粒子，所有过程均在密闭无菌状态下进行，从工艺上彻底杜绝了外来污染的可能性。

国产的大输液灌封联动线主要由不锈钢材质制成，由洗瓶机、灌封机两部分组成，既可分开又可联机使用。

再如水针洗烘灌封机、眼药水塑料吹塑灌装机等，都设计成避免外界污染的型式。

4．制剂设备的结构设计要求

设备的结构具有不变性，设备结构（整体或局部）不合理、不适用，一旦投入使用，要改变是很困难的。

故在设备结构设计中要注意以下几点：

（1）在药物生产和清洗的有关设备中，其结构要素是很主要的方面；

（2）制药设备中一些非主要部分结构的设计比较容易被轻视，但这恰恰是需要注意的环节；

（3）与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的高光洁度；

（4）润滑是机械运动所必需的，在制药设备中有相当一部分属台面运动方式,润滑、导轨部分应当被防护和遮盖。

（5）制药设备在使用中会有不同程度的散尘、散热、散废气、水、汽等产生，对药品生产构成威胁。

其部分应加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。

5．在线监测、控制和验证的要求

（1）在线检测、控制的要求

在线检测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个工步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。

实践证明，在制药工艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能是最有成效的。

设备在线控制功能取决于机、电、仪一体化技术的运用，随着工业PC机、计量、显示、分析仪器的设计应用，多机控制、随机监测、即时分析、数据显示，记忆打印，程序控制，自动报警等新功能的开发使得在线控制技术得以推广。

（2）验证的要求

GMP始终把药品生产验证作为重要的工作内容，无论什么验证，设备都无一例外地成为验证过程中主要受检的硬件。

验证对设备的基本要求是：

a.有与生产相适应的设备能力；

b.有满足制药工艺的完善功能及多种适用性；

c.保证药品加工中品质的一致性；

d.易于操作与维修；

f.易于设备内外的清洗；

g.各种接口符合协调配套要求；

h.易安装、易移动，有组合的可能。

6．对公用工程的要求

生产设备与厂房设施、动力设备以及使用管理之间都存在相互影响与衔接的问题，生产设备的运行需要电力、压缩空气、纯化水、蒸气等动力，它们是通过与设备的接口来实现运行的。

生产设备的接口主要是指设备与相关设备的及设备与配套工程（公用工程）方面的接口，就设备本身来讲，也有接口，接口有进口、出口之分。

这种相互接口的通入、排出、流转性能关系对设备本身乃至一个系统都有连带影响，需要各环节、各种设施、设备协调配套。

二、设备制造监理的主要控制内容和监理要点

1．制造监理的主要控制内容

制药生产设备对于实施GMP认证非常重要，加强对生产制药设备的制造质量监理，使GMP的实施从设备源头抓起，是生产设备贯彻GMP的重要措施。

实施制剂设备制造监理，必须做好以下几方面：

（1）承包商的管理体系，技术管理体系和质量体系，并保证其正常运行和使GMP得到贯彻落实。

（2）制造厂合适可行的制造工艺方案、检验方案与试验方案。

（3）制造厂合适的生产准备计划和生产计划，以保证制造质量。

（4）制造厂应用有效的规范、图样和技术文件，使零、部件、整机和设备系统的制造符合设计图纸的要求，符合药品生产厂的要求。

（5）承包方和分承包方的设备和厂房能力（包括制造设备、检验、测量和试验设备）。

（6）承包商各种人员的技能要求和培训记录及证书（如电焊工、无损探伤人员等）。

（7）用于监理过程的测量结果和数据的准确度。

（8）过程环境和其他影响的因素（时间、温度、湿度、压力、清洁度等）。

（9）工艺文件变更。

（10）验证状态的监理。

（11）关键零件、部件，关键工序的现场监控。

（12）不合格品及纠正措施的监理。

2.制造监理要点

由于药物生产设备的特殊性，对制剂设备与GMP相关的制造质量尤其应注意：

（1）制剂设备的材质：

与药品接触的材质应是化学惰性的，不会发生氧化锈蚀。

如容器、箱体和输送管道所用材料的内表面一般应采用低炭不锈钢制造，以避免容器、箱体在清洗或用其它介质灭菌时造成锈蚀。

（2）设备的零件、部件及整机内外表面必须光洁，不让物料滞留在设备内壁和设备外壁上积尘（制剂生产区域为洁净区）。

如容器、箱体的内表面制造成低的粗造度，转角部分制成大圆角，整个内表面经抛光并作钝化处理；，使内表面易于清洗。

（3）零件和设备上所有焊缝应进行酸洗、抛光处理和钝化。

三、设备安装、调试监理的主要控制内容和监理要点

1．实施安装、调试监理的主

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