浅论乙醇对胃粘膜损伤的机制研究概况.docx

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浅论乙醇对胃粘膜损伤的机制研究概况

浅论乙醇对胃粘膜损伤的机制研究概况

　　【关键词】乙醇;胃粘膜损伤;机制;保护

　　酒精（乙醇）在人们生活中的消费越来越多，饮酒人群的消化道疾病发生率明显高于非饮酒人群，研究显示乙醇对消化道有损伤作用，但是其作用机制尚不清楚。

　　1乙醇的理化性质

　　乙醇的结构简式为CH3CH2OH，俗称酒精，在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。

乙醇分子是由乙基和羟基两部分组成，可以看成是乙烷分子中的一个氢原子被羟基取代的产物，也可以看成是水分子中的一个氢原子被乙基取代的产物。

乙醇分子中的碳氧键和氢氧键比较容易断裂。

　　2乙醇的吸收受多种因素的影响

　　部位

　　大约有25%左右的乙醇是通过胃部扩散吸收，而其余的75%左右的乙醇是由小肠和静脉完成。

乙醇吸收速率在十二指肠和小肠及胃中是不同的，在十二指肠和小肠中比在胃中大得多，主要是由于十二指肠和小肠对任何渗入其表皮的物质有最大的吸收能力。

　　浓度及含量

　　当空腹饮酒，且酒精浓度是20%～30%时，其吸收最快。

烈性酒（乙醇浓度大于40%）会延缓胃的排空，从而延迟吸收。

含二氧化碳的酒类进入循环的速度更快，如威士忌加苏打，或香槟等。

食物可以延缓酒精的吸收，特别是碳水化合物，可使血中乙醇浓度低于空腹饮酒时的1/4。

　　部位

　　乙醇溶于水可达身体各个部位，人体内大多数组织的乙醇浓度与血中相同。

但肝脏例外，因为乙醇通过胃和小肠吸收后，经门静脉直接进入肝脏，所以肝脏内酒精浓度最高。

组织中乙醇消散慢，但在脑和肺等血液循环丰富的组织中较快。

　　性别

　　相同体重及相同饮酒量下，女性饮酒时血液浓度高于男性，这是由于乙醇的脂溶性较差，所以很少进入脂肪组织，女性皮下脂肪较多而血容量少。

另外，女性胃内的乙醇脱氢酶也比男性少，其吸收前被分解的乙醇量少。

　　药物

　　某些药物能对乙醇的吸收产生影响，如西咪替丁，它可以抑制胃的乙醇脱氢酶，而有些药物可以促进胃的排空而增加乙醇的吸收，如抗组胺药、奋乃静和胃复安。

　　3乙醇的代谢

　　进入人体的乙醇有90%由肝脏代谢，2%～5%以原形的形式从尿液、汗液和呼吸中排出。

乙醇进入肝脏后，在辅酶的存在下，经乙醇脱氢酶（ADH）、细胞色素P450（CYP2E1）、肝微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS）和过氧化氢酶氧化成乙醛。

乙醛是具有毒性的物质，在健康人体内，经醛脱氢酶的作用迅速转化为无毒的乙酸。

乙酸在肝脏和外周组织中参与柠檬酸循环，产生热量放出水和二氧化碳。

空腹饮酒后，血中的乙醇浓度高峰出现在1小时后，随饮酒量的不同有所差别。

随后的4小时内，血的酒精浓度基本成线性下降。

乙醇从血液中清除的速度约为mmoL/小时（15mg/100ml/小时），但随不同的人、不同的饮酒习惯和不同的饮酒量而有所变化。

胃肠道也参与了乙醇的代谢，但远远少于肝脏。

乙醇在胃肠道的代谢称为由多种酶系参与，包括乙醇脱氢酶（ADH）的各种同工酶、细胞色素P450和过氧化氢酶。

通过代谢，乙醇转化为乙醛，乙醛很有可能介导局部毒性作用，并有乙醛对胃肠道致癌的相关报道。

现在胃内ADH活性很多学者持有不同的意见，认为胃内ADH活性与性别、饮酒量、年龄、吸烟及药物等均有相关性，胃粘膜ADH活性与饮酒量呈负相关，胃体ADH生物活性较胃窦高[1～2]。

现在已公认胃ADH活性较低的人，可以使血中酒精浓度升高。

　　4乙醇对胃粘膜的损伤机制

　　直接作用

　　无水乙醇或高浓度乙醇具脱水作用，能凝固组织蛋白。

乙醇还是一种有机溶剂，对胃粘膜有很强的腐蚀性，破坏表面黏液层和黏液细胞，进而破坏胃粘膜的正常代谢所需的生理环境。

乙醇在胃粘膜代谢为乙醛后，乙醛与胃蛋白结合，参与了对胃粘膜的损伤。

　　乙醇引起中性粒细胞浸润

　　乙醇可以使中性粒细胞浸润于胃粘膜，并释放MPO、氧自由基、活性氧化代谢产物如超氧化阴离子（O2-）、蛋白酶并粘附于血管内皮造成大血管闭塞等方式导致粘膜损伤。

正常的粘膜细胞对损伤有一定抵抗能力，所以中性粒细胞与靶细胞的比率必须达到一定的非生理性水平（大于20:

1），才能引起损伤，如同时存在其他炎症递质和细胞介素，则该比率可以降低，而非活化的中性粒细胞几乎不引起胃粘膜上皮细胞损伤[3～4]。

　　乙醇对胃粘膜自由基的影响

　　自由基在酒精性胃粘膜损伤过程中有重要作用，慢性饮酒者胃粘膜脂质过氧化物和自由基水平升高。

夏敏等报道，75%或95%的乙醇灌胃后可引起小鼠胃粘膜上皮细胞不同程度的变性、坏死以及间质血管淤血。

75%乙醇组光镜下上皮细胞空泡变性，电镜下可见壁细胞线粒体嵴肿胀、内质网扩张，且随着乙醇浓度的升高损伤加重，95%乙醇组光镜下上皮细胞明显变性、坏死脱落，电镜下壁细胞线粒体数目明显减少，部分膜性结构溶解破裂。

同时伴有丙二醛（MDA）含量升高、钙离子浓度升高和荧光偏振P值升高（提示膜流动性减少）。

氧自由基作用于线粒体可使ATP生成减少，Na+-K+-ATP酶功能障碍，胞内Na+浓度升高，触发Na+-Ca2+交换，使胞内钙升高;高钙又可激活磷脂酶A2，促使磷脂酶降解，膜磷脂含量下降，膜结构的异常又使得膜对Ca2+通透性异常升高。

另外活性氧对Ca2+-Mg2+-ATP酶也有直接抑制作用，最终导致钙超载的发生，因此氧自由基可能是钙超载的触发因子。

由此推测，乙醇引起胃粘膜损伤可能与细胞内钙超载、氧自由基过多而引起的细胞膜流动性下降有关。

　　乙醇对前列腺素（PGs）、NO的影响

　　PGs及NO是胃粘膜重要的调控介质，在多种原因引起的胃粘膜损伤都有改变。

实验证明酗酒者与不用乙醇者相比较，前者PGs合成明显减少，而前列腺素具有促进胃粘液和碳酸氢盐分泌、促进胃粘膜细胞更新、改善胃粘膜血液循环、刺激胃粘膜表面活性磷脂的释放等作用。

内源性NO通过抑制质子泵活性、逆转乙醇对胃粘膜乙醇脱氢酶活性的抑制、增加胃粘膜羟自由基清除能力来保护胃粘膜。

　　乙醇对胃粘膜屏障的破坏

　　胃粘膜屏障指胃粘膜具有阻止胃腔内H+向组织内弥散及组织内Na+向胃腔内弥散的特性。

其组织学基础包括粘膜表面的胃壁结合粘液层、粘膜表面的单层上皮及上皮细胞间的紧密连接。

现有实验表明乙醇浓度在14%以上时，可显着破坏胃粘膜屏障的形态结构与功能，8%左右及以下浓度乙醇对屏障无显着的破坏作用。

当以40%乙醇处理胃粘膜后，反映胃粘膜屏障的跨膜电位差明显降低，Na+、K+向胃腔内弥散增加，而胃腔内H+反渗也增加。

乙醇可以引起胃粘膜下血管内皮损伤，使血管扩张，小血管破裂、粘膜下出血等改变，进一步破坏粘膜屏障。

由于粘膜上皮和血管内皮损伤产生大量炎症介质，引起中性粒细胞浸润，进一步加重粘膜损害。

乙醇还可以对胃粘膜上皮细胞的直接损伤，从而使胃粘膜屏障破坏，引起H+反弥散，进而加重胃粘膜损伤。

乙醇具有脂溶性，大量高浓度的乙醇影响粘蛋白寡糖结构的合成及其在胃粘膜表面的停留，诱发氧自由基导致粘膜脂质过氧化[8～9]。

Iaquinto[10]等在对7例志愿者饮用40%的酒精研究中发现饮酒刺激胃粘膜释放内毒素1（ET-1），而且ET-1快速呈时间依赖性增加，提示胃粘膜ET-1释放增多可能在酒精相关性胃粘膜出血过程中有一定的致病作用。

　　乙醇对胃酸分泌的影响

　　近来研究表明低度乙醇可刺激胃酸分泌。

实验[11]表明5%以下的乙醇胃内灌注可增加胃酸分泌，但血浆促胃液素水平无明显改变，5%以上的乙醇不影响胃酸分泌。

结果表明乙醇刺激胃酸分泌与促胃液素分泌无必然联系，而与乙醇刺激局部组胺和乙酰胆碱的胃酸调节机制有关。

　　乙醇对粘膜微循环的影响

　　乙醇能引起胃粘膜血管通透性增加，粘膜血流瘀滞及血管舒缩失调。

有实验观察到[12]，乙醇可致胃充血，胃壁小静脉强烈收缩，胃壁小动脉明显扩张。

此外乙醇还可以刺激胃蠕动，使肌肉收缩时挤压血管，造成局部缺血，使胃粘膜血流量减少，从而影响胃粘膜正常的代谢功能，损伤其防御屏障的形成，导致胃粘膜损伤。

这可能与粘膜肥大细胞及相关的介质有关，研究发现胃粘膜接触乙醇后15-30s内出现肥大细胞脱颗粒，并伴有胃粘膜组胺及白三烯含量升高，以肥大细胞稳定剂酮替芬或组胺H1受体拮抗剂、白三烯合成抑制剂预处理，则胃粘膜微循环明显改善，胃粘膜损伤明显减轻。

Mustonen[13]实验用5%的酒精刺激兔胃上皮细胞后发现细胞内钙离子浓度增加，细胞缝隙连接关闭，细胞体积变小。

基底外侧钾离子通道的开放可能是细胞收缩的基础，并最终导致上皮细胞的损伤。

　　5结语

　　乙醇对胃粘膜影响十分显着，与多种胃粘膜病变密切相关。

酒精性胃粘膜损害在临床上越来越常见，但是目前对于其机制及治疗方面的研究尚不完善，有待于进一步研究。

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