氨酪酸工艺验证.docx
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氨酪酸工艺验证
验证方案编号：
1305·429-00
林可霉素工艺验证方案
起草人：
日期：
年月日
审核人：
日期：
年月日
批准人：
日期：
年月日
×××生物化学药业有限公司
1概述
×××为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。
为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司×××车间，精制、粉碎、混合包装在公司广州原料车间进行。
×××车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，×××酯精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。
所用原辅材料、内包材均是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；公司的各级人员经过了相应规范意识和操作技能的培训。
已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。
公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。
本产品生产工艺及使用的设备见《盐酸林可霉素工艺规程》。
验证批生产按现行生产质量程序正常进行。
2验证目的
通过工艺验证的有效实施，证实盐酸林可霉素的工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。
3职责
原料车间验证的组织实施；
生产工程部经理负责工艺验证方案和报告的起草；
QA负责现场监控和取样；
QC负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠；
质量部经理负责工艺验证方案及报告的审核；
质量副总经理负责工艺验证方案及报告的批准。
4验证小组成员
验证小组成员及分工：
验证小组
姓名
职责
生产工程部
方案、报告起草，监督实施
生产工程部
负责设备的正常运行。
仪器仪表校验
生产工程部
负责提供主要工艺参数，指定主操作员，起草各种SOP，严格按照相关文件进行操作,方案实施
质量部
负责对工艺参数进行确认，负责验证过程取样。
质量部
负责验证过程检验工作。
质量部
方案、报告审核
质量副总
验证方案及报告的批准
4验证工艺规程编码
《盐酸林可霉素工艺规程》1108·005-00
5验证批量
×××盐酸林可霉素20kg
×××kg
6工艺流程图（见下页）
7原材料清单
名称
物料编码
质量标准
文件编码
林可霉素
03-027
2－氯乙醇质量标准
1101·021
无水乙醇
03-028
×××质量标准
1101·022
活性炭
03-030
×××质量标准
1101·024
丙酮
03-029
异丙醇质量标准
1101·023
注射用水
04-047
吡啶质量标准
1101·049
8生产设备清单
序号
设备名称
型号
技术规格
数量
材质
生产厂家
1
反应罐
非标
50L
2
不锈钢
自制，广州重型机械厂
2
反应罐
非标
100L
2
陶瓷
自制，广州重型机械厂
3
反应罐
非标
150L
1
不锈钢
自制
4
反应罐
非标
100L
2
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂
5
反应罐
非标
300L
1
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂
6
分液器
非标
100L
1
不锈钢
自制
7
氯化氢发生器
非标
300L
1
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂
8
贮液罐
非标
40L
3
不锈钢
自制
9
高位罐
非标
20L
1
不锈钢
自制
10
高位罐
非标
30L
2
不锈钢
自制
11
抽滤器
非标
30L
4
不锈钢
自制
12
玻璃蒸馏器
非标
20L
1
不锈钢
上海贝凯生物化工设备有限公司
13
层析柱
-----
-----
1
玻璃
14
蠕动泵
-----
-----
1
-----
millipore
15
平板过滤器
-----
-----
1
PTFE
millipore
16
旋转蒸发仪
R1002型
10L
1
玻璃
巩义市予华仪器有限公司
17
旋涡振荡筛
ZS-200型
3kg
1
不锈钢
江阴市瑰宝制药机械厂
18
混合机
HD-25
20kg
1
不锈钢
浙江江南制药机械有限公司
9关键工艺质量控制点
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
溶解
投料量
1次/批
与配核料单相符
溶液
1次/批
应澄清
搅拌反应温度
随时
50～55℃
活性炭脱色时间
1次/批
30min
搅拌速度
次/批
过滤器完整性试验
2次/批
精制
投料量
1次/亚批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
0～5℃
加料速度
2次/亚批
3～4小时滴完
搅拌反应温度
1次/小时
50±5℃
搅拌反应时间
1次/批
1小时
收集馏分的温度
2次/亚批
106～108℃
收集馏分的压力
2次/亚批
58～62mmHg
收率
1次/批
75±5%
结晶
投料量
1次/批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
90±5℃
加料速度
2次/批
3～4小时滴完
搅拌反应温度
1次/小时
125±5℃
搅拌反应时间
1次/批
4小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析，Rf＝0.60±0.03
收集馏分的温度
2次/批
118~122℃
收集馏分的压力
2次/批
1～3mmHg
收率
1次/批
80±5%
甩滤洗涤
投料量
1次/批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
100±5℃
加料速度
1次/批
3～4小时滴完
搅拌反应温度
1次/2小时
100±5℃
搅拌反应时间
1次/批
8小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析，Rf=0.58±0.03
回流时间
1次/批
1小时
析晶时间
1次/批
12小时
结晶次数
1次/批
2次
干燥温度
1次/批
60±5℃
干燥真空度
1次/批
<-0.08MPa
收率
1次/批
65±5%
干燥粉碎
投料量
1次/批
与配核料单相符
搅拌反应时间
1次/批
16小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析，反应产物的Rf=0
收率
1次/批
90±5%
内包
投料量
1次/批
与配核料单相符
反应时间
1次/批
24小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析，反应产物的Rf=0.32±0.03
减压浓缩温度
1次/批
35±5℃
收率
1次/批
55±5%
外包
转运条件
1次/批
冷处存放8h以上，保温转运时限12h
贮存时限
1次/批
冷处贮存不得过60天
记录填写
装柱
1次/柱
装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡
上样
1次/柱
样品层均匀一致
洗脱液位高度
3次/批
液面高于硅胶层15~20cm
洗脱速度
1次/30分钟
14~15L/H
A值监测
在线监测
自动记录
薄层鉴别
1次/30分钟
A值平稳时，薄层点样看斑点特征
1次/10分钟
A值出峰波动时，薄层层析用对照品鉴别
浓缩
干燥
滤器完整性
2次/亚批
生产前、后泡点压力均大于滤膜规定
蒸发的真空度
1次/小时
<-0.06MPa
水浴温度
1次/小时
35±5℃
干燥真空压力
1次/小时
<-0.09MPa
干燥时间
1次/亚批
4小时
分散
混合
分装
分散
1次/亚批
过100目筛
混合机转速
1次/亚批
30转/分钟（40Hz）
混合时间
1次/亚批
5分钟
工序时限
1次/批
不得过4小时
内包密封情况
1次/批
密闭不漏气
物料平衡
1次/批
96.0-100.0％
外包装
印字内容
1次/批
完整、清晰、无误
工序时限
1次/批
不得过1小时
记录填写
填写时间、内容
随时/班
填写规范、准确及时、
真实、完整，按规定修改
10验证执行的相关文件
文件名称
文件编码
《溶解岗位标准操作SOP》
1303·031
《精制岗位标准操作SOP》
1303·032
《干燥岗位标准操作SOP》
1303·033
《粉碎岗位标准操作SOP》
1303·034
《包装岗位标准操作SOP》
1303·035
《***岗位SOP》
1303·036
《***岗位SOP》
1303·037
《反应罐和管道清洁SOP》
1303·039
《×××酯中间体Ⅰ制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·083
《×××酯中间体Ⅱ制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·084
《×××酯中间体Ⅲ制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·085
《×××酯中间体Ⅳ制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·086
《×××酯中间体Ⅴ制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·087
《×××粗品制备所用设备及管路清洁SOP》
1304·088
《×××车间玻璃蒸馏器清洁SOP》
1304·092
《×××车间容器具清洁SOP》
1304·091
《硅胶层析系统清洁SOP》
1304·081
《SZX型旋转蒸发器清洁SOP》
1304·077
《漩涡震荡筛清洁SOP》
1304·017
《HD-25型多向运动混合机清洁SOP》
1304·093
《×××车间氯化氢气体发生器清洁SOP》
1304·090
《×××酯中间体Ⅲ质量标准》
1104·007
《×××酯中间体Ⅳ质量标准》
1104·008
《×××酯中间体Ⅴ质量标准》
1104·009
《×××酯粗品质量标准》
1104·009
《×××酯精品质量标准》
1104·206
《×××酯质量标准》
1106·205
11
.生产过程参数确认（记录见附表1）
12验证工序及内容
中间体Ⅰ制备
主要工艺参数及设备参数
减压蒸馏收集馏分的温度、压力：
80～84℃/28～32mmHg。
搅拌反应时间：
12小时；
验证项目（记录见附表2）
●生产过程和关键参数确认
验证方法：
在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。
可接受标准：
全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。
中间体Ⅱ制备（记录见附表3）
主要工艺参数及设备参数
减压蒸馏收集馏分的温度、压力：
106~108℃/58～62mmHg。
加料反应温度：
0~5℃；速度：
3～4小时滴加完，搅拌反应温度：
50±5℃，时间：
1小时；
验证项目（记录见附表3）
●生产过程和关键参数确认
验证方法：
在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。
可接受标准：
全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。
中间体Ⅲ制备（记录见附表4）
主要工艺参数及设备参数
减压蒸馏收集馏分的温度、压力：
118～122℃/1～3mmHg。
反应温度：
90±5℃；搅拌反应温度125±5℃，反应时间：
4小时；
验证项目
反应是否完全，收集馏分的纯度。
●反应是否完全
取样方法及频次：
达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取反应液，取样1ml。
检验方法：
薄层层析法。
硅胶GF254薄层板，直接点样，展开剂：
乙酸乙酯，碘蒸汽显色。
可接受标准：
产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.60±0.03。
●收集馏分的纯度
取样方法及频次：
用玻璃取样管分别吸取达到规定收集沸程的馏前液、馏份液、残留液各1ml，于2ml西林瓶内密闭暂存。
检验方法：
薄层层析法。
在同一硅胶GF254薄层板，分别直接点样约10μl，展开剂：
乙酸乙酯，碘蒸汽显色。
可接受标准：
馏份液产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.60±0.03；
馏前液、残留液无产物对应斑点显色。
中间体Ⅳ制备（记录见附表5）
主要工艺参数及设备参数
反应温度：
100±5℃，时间：
8小时；回流温度：
80±5℃，时间：
1小时；析晶温度：
0～10℃，时间：
10小时；干燥条件：
60±5℃/<-0.08MPa。
验证项目
反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。
●反应是否完全
取样方法及频次：
达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体Ⅳ反应液1ml
检验方法：
薄层层析法。
硅胶GF254薄层板，直接点样，展开剂：
氯仿:
甲醇（8:
2），紫外灯下观察。
可接受标准：
中间体Ⅳ反应液产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.58±0.03。
●产物干燥效果
取样方法及频次：
用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。
检验方法：
按干燥失重检查法操作，在60±5℃/<-0.08MPa条件下干燥至恒重。
做2个平行。
（QC检测）
可接受标准：
已干燥产物依法检查的失重率≤1%。
●产物鉴别
取样方法及频次：
用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。
（在产物干燥效果下取样样品）
检验方法：
按熔点检查法检查。
可接受标准：
熔点应133-135℃（熔解）。
中间体Ⅴ制备（记录见附表6）
主要工艺参数及设备参数
反应温度：
室温，氮气保护，反应时间：
16小时；
60±5℃/-0.08MPa减压蒸除溶剂，得残留物，继续抽真空放置5小时；
干燥条件：
室温/<-0.08MPa。
验证项目
反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。
●反应是否完全
取样方法及频次：
达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体V反应液1ml；另利用中间体IV样品约10mg，用展开剂10ml溶解。
检验方法：
薄层层析法。
硅胶GF254薄层板，中间体IV溶液、中间体V反应液各直接点样10ul，展开剂：
氯仿:
甲醇（8.5:
1.5），紫外灯下观察。
可接受标准：
原料中间体IV的Rf＝0.6±0.03，产物的Rf＝0。
●产物干燥效果
取样方法及频次：
用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。
检验方法：
按干燥失重检查法操作，在25±5℃/<-0.08MPa条件下干燥至恒重。
做2个平行。
（QC检测）
可接受标准：
已干燥产物依法检查的失重率≤1%。
●产物鉴别
取样方法及频次：
用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。
（用产物干燥效果取样样品，从中取一点）
检验方法：
按熔点检查法检查。
可接受标准：
熔点应符合规定285℃（分解）。
蒸发干燥
主要工艺参数及设备参数
过滤条件：
0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜，使用前、后检查滤膜完整性（起泡点）；
浓缩条件：
35±5℃/<-0.06MPa，旋蒸蒸干溶剂；
干燥条件：
35±5℃/<-0.09MPa，4小时。
验证项目（记录见附表9）
组分液过滤效果（外观、微生物、纯度）
干燥效果（残留溶媒、干燥失重），精品质量
●药液过滤效果
取样方法及频次：
在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各150ml，然后用清洁取样瓶各取10ml。
将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。
检测方法：
按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验条件：
混合纤维素0.45μm膜、冲洗液量300ml、冲洗次数3次；
观察外观性状；并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯度。
可接收标准：
过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml；过滤后外观澄清、无杂质；过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。
●干燥效果
取样方法及频次：
在按工艺规定干燥完毕后，用洁净干燥的不锈钢匙，从旋干瓶的中按下图分布取3个点各约5g精品，检测干燥失重、溶剂残留。
主要工艺参数及设备参数
过100目筛，混合机转速30转/分（40HZ），混合时间：
5分钟，
双层塑料袋密闭包装，工序操作时限4小时。
验证项目（记录见附表10）
混合均匀性，成品质量
●混合均匀性
取样方法及频次：
混合完毕后，在出料分装过程中，取前段、中段、后段的样品各取样各约30g，分别检测性状、含量、有关物质，剩余样品混合后进行成品检验。
检验方法：
按×××酯内控质量标准、检验操作规程进行检验。
可接受标准：
各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD应≤1%。
●成品质量
取样方法及频次：
在混合分装过程的前、中、后，各取样品30g，混合均匀后检验。
（同混合均匀性取样样品）
检验方法：
按×××酯内控质量标准全检。
可接受标准：
各项指标均应符合规定。
外包贴签
主要工艺参数及设备参数
装于铝罐内，贴产品标签，工序时限1小时。
验证项目（记录见附表11）
●标签印字内容
取样方法及频次：
核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。
可接受标准：
印字内容清晰、正确、完整。
成品质量（记录见附表12）
13验证数据汇总分析
验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。
取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。
验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。
验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。
14偏差分析和评价建议
验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。
应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。
15验证总结论：
验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。
16再验证：
根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。
17附表清单
附表1工艺验证记录——全过程工艺参数确认
附表2工艺验证记录——中间体I制备
附表3工艺验证记录——中间体Ⅱ制备
附表4工艺验证记录——中间体Ⅲ制备
附表5工艺验证记录——中间体Ⅳ制备
附表6工艺验证记录——中间体Ⅳ制备
附表7工艺验证记录——粗品制备
附表8工艺验证记录——精制（层析分离）
附表9工艺验证记录——精制（层析分离）测试结果统计表
附表10工艺验证记录——精制（蒸发干燥）
附表11工艺验证记录——混合分包装
附表12成品检验结果汇总表
附表1工艺验证记录——全过程工艺参数确认
生产工艺
质量控制项目
要求
连续3批次确认结果
中间体I
制备
投料量
与配核料单相符
通入HCI气体的量
达到饱和
搅拌反应温度
常温
搅拌反应时间
12小时
收集馏分的温度
80～84℃
收集馏分的压力
28～32mmHg
收率
55±5%
中间体II
制备
投料量
与配核料单相符
加料反应温度
0～5℃
加料速度
3～4小时滴完
搅拌反应温度
50±5℃
搅拌反应时间
1小时
收集馏分的温度
106～108℃
收集馏分的压力
58～62mmHg
收率
75±5%
中间体III
制备
投料量
与配核料单相符
加料反应温度
90±5℃
加料速度
3～4小时滴完
搅拌反应温度
125±5℃
搅拌反应时间
4小时
反应是否完全
薄层层析，Rf＝0.60±0.03
收集馏分的温度
118~122℃
收集馏分的压力
1～3mmHg
收率
80±5%
中间体IV
制备
投料量
与配核料单相符
加料反应温度
100±5℃
加料速度
3～4小时滴完
搅拌反应温度
100±5℃
搅拌反应时间
8小时
反应是否完全
薄层层析，Rf=0.58±0.03
回流时间
1小时
析晶时间
12小时
结晶次数
2次
干燥温度
60±5℃
干燥真空度
<-0.08MPa
收率
65±5%
中间体V
制备
投料量
与配核料单相符
搅拌反应时间
16小时
反应是否完全
薄层层析，反应产物的Rf=0
收率
90±5%
粗品
制备
投料量
与配核料单相符
反应时间
24小时
反应是否完全
薄层层析，反应产物的Rf=0.32±0.03
减压浓缩温度
35±5℃
收率
55±5%
粗品贮运
转运条件
冷处存放8h以上，
保温转运时限12h
贮存时限
冷处贮存不得过60天
层析
分离
装柱
装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡
上样
样品层均匀一致
洗脱液位高度
液面高于硅胶层15~20cm
洗脱速度
14~15L/H
A值监测
自动记录
薄层鉴别
A值平稳时，薄层点样看斑点特征
A值出峰波动时，薄层层析用对照品鉴别
蒸发
干燥
滤器完整性
生产前、后泡点压力均大于滤膜规定
蒸发的真空度
<-0.06MPa
水浴温度
35±5℃
干燥真空压力
<-0.09MPa
干燥时间
4小时
分散
混合
分装
分散
过100目筛
混合机转速
30转/分钟（40Hz）
混合时间
5分钟
工序时限
不得过4小时
内包密封情况
密闭不漏气
物料平衡
96.0-100.0％
外包装
印字内容
完整、清晰、无误
工序时限
不得过1小时
记录填写
填写时间、内容
填写规范、准确及时、
真实、完整，按规定修改
附表2工艺验证记录——中间体I制备
生产品名
×××酯中间体I
验证批次
、、
验证批号
确认项目
可接收标准
记录结果
升级会员 