氨酪酸工艺验证.docx

1、氨酪酸工艺验证验证方案编号：1305429-00林可霉素工艺验证方案起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日 生物化学药业有限公司1 概述为公司申报的1类新药，在研发阶段，已对现行制备工艺进行了多次小试及中试，工艺稳定，各步中间体及成品质量符合规定。为满足规模生产能力，制备小型玻璃器皿放大为反应罐，中间体及粗品制备的生产场地由原料车间改为公司车间，精制、粉碎、混合包装在公司广州原料车间进行。车间的厂房设施、公用系统、关健设备均已进行了验证，原料车间空调净化系统、工艺用水系统已进行了再验证，酯精制层系统及其他关健设备均已进行了验证。所用原辅材料、内包材

2、均是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；公司的各级人员经过了相应规范意识和操作技能的培训。已建立了系统化的生产质量管理文件体系并经过培训和试运行。公司已具备工艺验证条件，准备进行工艺验证，证明在现有厂房设施、生产设备、机构人员和各项管理制度和规程整体运行下，工艺稳定可靠。本产品生产工艺及使用的设备见盐酸林可霉素工艺规程。验证批生产按现行生产质量程序正常进行。2 验证目的通过工艺验证的有效实施，证实盐酸林可霉素的工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。3 职责原料车间 验证的组织实施；生产工程部经理 负责工艺验证方案和报告的起草；QA 负责现场监控和取样；QC 负责按计划完成工艺验

3、证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠；质量部经理 负责工艺验证方案及报告的审核；质量副总经理 负责工艺验证方案及报告的批准。4 验证小组成员验证小组成员及分工：验证小组姓 名职 责生产工程部方案、报告起草，监督实施生产工程部负责设备的正常运行。仪器仪表校验生产工程部负责提供主要工艺参数，指定主操作员，起草各种SOP，严格按照相关文件进行操作,方案实施质量部负责对工艺参数进行确认，负责验证过程取样。质量部负责验证过程检验工作。质量部方案、报告审核质量副总验证方案及报告的批准4 验证工艺规程编码 盐酸林可霉素工艺规程 1108005-005 验证批量盐酸林可霉素20kg kg6 工艺流程图（

4、见下页）7 原材料清单 名称物料编码质量标准文件编码林可霉素03-0272氯乙醇质量标准1101021无水乙醇03-028质量标准1101022活性炭03-030质量标准1101024丙酮03-029异丙醇质量标准1101023注射用水04-047吡啶质量标准11010498 生产设备清单序号设备名称型号技术规格数量材质生产厂家1反应罐非标50L2不锈钢自制，广州重型机械厂2反应罐非标100L2陶瓷自制，广州重型机械厂3反应罐非标150L1不锈钢自制4反应罐非标100L2陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂5反应罐非标300L1陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂6分液器非标100L1不锈钢自制7氯化氢发生器非标300L

5、1陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂8贮液罐非标40L3不锈钢自制9高位罐非标20L1不锈钢自制10高位罐非标30L2不锈钢自制11抽滤器非标30L4不锈钢自制12玻璃蒸馏器非标20L1不锈钢上海贝凯生物化工设备有限公司13层析柱-1玻璃14蠕动泵-1-millipore15平板过滤器-1PTFEmillipore16旋转蒸发仪R1002型10L1玻璃巩义市予华仪器有限公司17旋涡振荡筛ZS-200型3kg1不锈钢江阴市瑰宝制药机械厂18混合机HD-2520kg1不锈钢浙江江南制药机械有限公司9 关键工艺质量控制点生产工艺质量控制项目监控频次要求溶解投料量1次/批与配核料单相符溶液1次/批应澄清搅拌反应温

6、度随时5055活性炭脱色时间1次/批30min搅拌速度次/批过滤器完整性试验2次/批精制投料量1次/亚批与配核料单相符加料反应温度1次/小时05加料速度2次/亚批34小时滴完搅拌反应温度1次/小时505搅拌反应时间1次/批1小时收集馏分的温度2次/亚批106108收集馏分的压力2次/亚批5862mmHg收率1次/批755%结晶投料量1次/批与配核料单相符加料反应温度1次/小时905加料速度2次/批34小时滴完搅拌反应温度1次/小时1255搅拌反应时间1次/批4小时反应是否完全1次/批薄层层析，Rf0.600.03收集馏分的温度2次/批118122收集馏分的压力2次/批13mmHg收率1次/批8

7、05%甩滤洗涤投料量1次/批与配核料单相符加料反应温度1次/小时1005加料速度1次/批34小时滴完搅拌反应温度1次/2小时1005搅拌反应时间1次/批8小时反应是否完全1次/批薄层层析，Rf=0.580.03回流时间1次/批1小时析晶时间1次/批12小时结晶次数1次/批2次干燥温度1次/批605干燥真空度1次/批-0.08MPa收率1次/批655%干燥粉碎投料量1次/批与配核料单相符搅拌反应时间1次/批16小时反应是否完全1次/批薄层层析，反应产物的Rf=0收率1次/批905%内包投料量1次/批与配核料单相符反应时间1次/批24小时反应是否完全1次/批薄层层析，反应产物的Rf=0.320.0

8、3减压浓缩温度1次/批355收率1次/批555%外包转运条件1次/批冷处存放8h以上，保温转运时限12h贮存时限1次/批冷处贮存不得过60天记录填写装柱1次/柱装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡上样1次/柱样品层均匀一致洗脱液位高度3次/批液面高于硅胶层1520cm洗脱速度1次/30分钟1415L/HA值监测在线监测自动记录薄层鉴别1次/30分钟A值平稳时，薄层点样看斑点特征1次/10分钟A值出峰波动时，薄层层析用对照品鉴别浓缩干燥滤器完整性2次/亚批生产前、后泡点压力均大于滤膜规定蒸发的真空度1次/小时-0.06MPa水浴温度1次/小时355干燥真空压力1次/小时-0.09MPa干燥时间1次/

9、亚批4小时分散混合分装分散1次/亚批过100目筛混合机转速1次/亚批30转/分钟（40Hz）混合时间1次/亚批5分钟工序时限1次/批不得过4小时内包密封情况1次/批密闭不漏气物料平衡1次/批96.0-100.0外包装印字内容1次/批完整、清晰、无误工序时限1次/批不得过1小时记录填写填写时间、内容随时/班填写规范、准确及时、真实、完整，按规定修改10 验证执行的相关文件文件名称文件编码溶解岗位标准操作SOP1303031精制岗位标准操作SOP1303032干燥岗位标准操作SOP1303033粉碎岗位标准操作SOP1303034包装岗位标准操作SOP1303035*岗位SOP1303036*岗位

10、SOP1303037反应罐和管道清洁SOP1303039酯中间体制备所用设备及管路清洁SOP1304083酯中间体制备所用设备及管路清洁SOP1304084酯中间体制备所用设备及管路清洁SOP1304085酯中间体制备所用设备及管路清洁SOP1304086酯中间体制备所用设备及管路清洁SOP1304087粗品制备所用设备及管路清洁SOP1304088车间玻璃蒸馏器清洁SOP1304092车间容器具清洁SOP1304091硅胶层析系统清洁SOP1304081SZX型旋转蒸发器清洁SOP1304077漩涡震荡筛清洁SOP1304017HD-25型多向运动混合机清洁SOP1304093车间氯化氢气体

11、发生器清洁SOP1304090酯中间体质量标准1104007酯中间体质量标准1104008酯中间体质量标准1104009酯粗品质量标准1104009酯精品质量标准1104206酯质量标准110620511 .生产过程参数确认（记录见附表1）12 验证工序及内容 中间体制备 主要工艺参数及设备参数减压蒸馏收集馏分的温度、压力：8084/2832mmHg。搅拌反应时间：12小时； 验证项目（记录见附表2） 生产过程和关键参数确认验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤

12、；生产人员填写的与QA独立记录相符。 中间体制备（记录见附表3） 主要工艺参数及设备参数减压蒸馏收集馏分的温度、压力：106108/5862mmHg。加料反应温度：05；速度：34小时滴加完，搅拌反应温度：505，时间：1小时； 验证项目（记录见附表3） 生产过程和关键参数确认验证方法：在生产过程中由QA全过程跟踪监控，按验证记录要求，独立观察记录关键过程参数，工序操作结束后与工艺规程、批记录核对。可接受标准：全过程按照规程执行，无错误和遗漏步骤；生产人员填写的与QA独立记录相符。 中间体制备（记录见附表4） 主要工艺参数及设备参数减压蒸馏收集馏分的温度、压力：118122/13mmHg。反应

13、温度：905；搅拌反应温度1255，反应时间：4小时； 验证项目反应是否完全，收集馏分的纯度。 反应是否完全取样方法及频次：达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取反应液，取样1ml。检验方法：薄层层析法。硅胶GF254薄层板，直接点样，展开剂：乙酸乙酯，碘蒸汽显色。可接受标准：产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.600.03。 收集馏分的纯度取样方法及频次：用玻璃取样管分别吸取达到规定收集沸程的馏前液、馏份液、残留液各1ml，于2ml西林瓶内密闭暂存。检验方法：薄层层析法。在同一硅胶GF254薄层板，分别直接点样约10l，展开剂：乙酸乙酯，碘蒸汽显色。可接受标准：馏份液产物斑点明显深于杂

14、质斑点，产物Rf=0.600.03；馏前液、残留液无产物对应斑点显色。 中间体制备（记录见附表5） 主要工艺参数及设备参数反应温度：1005，时间：8小时；回流温度：805，时间：1小时；析晶温度：010，时间：10小时；干燥条件：605/-0.08MPa。 验证项目反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。 反应是否完全取样方法及频次：达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体反应液1ml 检验方法：薄层层析法。硅胶GF254薄层板，直接点样，展开剂： 氯仿:甲醇（8:2），紫外灯下观察。可接受标准：中间体反应液产物斑点明显深于杂质斑点，产物Rf=0.580.03。 产物干燥效

15、果取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。检验方法：按干燥失重检查法操作，在605/-0.08MPa条件下干燥至恒重。做2个平行。（QC检测）可接受标准：已干燥产物依法检查的失重率1%。 产物鉴别取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。（在产物干燥效果下取样样品）检验方法：按熔点检查法检查。可接受标准：熔点应133-135（熔解）。 中间体制备（记录见附表6） 主要工艺参数及设备参数反应温度：室温，氮气保护，反应时间：16小时；605/-0.08MPa减压蒸除溶剂，得

16、残留物，继续抽真空放置5小时；干燥条件：室温/-0.08MPa。 验证项目反应是否完全，按规定条件干燥后产物失重率，产品鉴别。 反应是否完全取样方法及频次：达到规定的搅拌时间后，用长玻璃取样管吸取中间体V反应液1ml；另利用中间体IV样品约10mg，用展开剂10ml溶解。检验方法：薄层层析法。硅胶GF254薄层板，中间体IV溶液、中间体V反应液各直接点样10ul，展开剂： 氯仿:甲醇（8.5:1.5），紫外灯下观察。可接受标准：原料中间体IV的Rf0.60.03，产物的Rf0。 产物干燥效果取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。

17、检验方法：按干燥失重检查法操作，在255/-0.08MPa条件下干燥至恒重。做2个平行。（QC检测）可接受标准：已干燥产物依法检查的失重率1%。 产物鉴别取样方法及频次：用洁净干燥的不锈钢匙，从每个烘盘的四个角及中心取已达干燥时间的产物各约1g，混匀后检测。（用产物干燥效果取样样品，从中取一点）检验方法：按熔点检查法检查。可接受标准：熔点应符合规定285（分解）。 蒸发干燥 主要工艺参数及设备参数过滤条件：0.22m聚四氟乙烯微孔滤膜，使用前、后检查滤膜完整性（起泡点）；浓缩条件：355/-0.06MPa，旋蒸蒸干溶剂；干燥条件：355/-0.09MPa，4小时。 验证项目（记录见附表9）组分

18、液过滤效果（外观、微生物、纯度）干燥效果（残留溶媒、干燥失重），精品质量 药液过滤效果 取样方法及频次：在过滤过程的前段、中段、后段分别取过滤前液、过滤后液，先用经灭菌后的微生物取样瓶取样品各150ml，然后用清洁取样瓶各取10ml。将前段、中段、后段样品混合成混合样供检查。检测方法：按微生物限度检查法中薄膜过滤法检查样品微生物限度，实验条件：混合纤维素0.45m膜、冲洗液量300ml、冲洗次数3次； 观察外观性状；并采用上工序规定组分色谱检测方法，检查纯度。 可接收标准：过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml；过滤后外观澄清、无杂质；过滤后纯度与滤前比较，无显著差异。 干

19、燥效果 取样方法及频次：在按工艺规定干燥完毕后，用洁净干燥的不锈钢匙，从旋干瓶的中按下图分布取3个点各约5g精品，检测干燥失重、溶剂残留。 主要工艺参数及设备参数过100目筛，混合机转速30转/分（40HZ），混合时间：5分钟，双层塑料袋密闭包装，工序操作时限4小时。 验证项目（记录见附表10）混合均匀性，成品质量 混合均匀性 取样方法及频次：混合完毕后，在出料分装过程中，取前段、中段、后段的样品各取样各约30g，分别检测性状、含量、有关物质，剩余样品混合后进行成品检验。检验方法：按酯内控质量标准、检验操作规程进行检验。可接受标准：各点性状、含量、有关物质符合规定，各点含量RSD应1%。 成品

20、质量取样方法及频次：在混合分装过程的前、中、后，各取样品30g，混合均匀后检验。（同混合均匀性取样样品）检验方法：按酯内控质量标准全检。可接受标准：各项指标均应符合规定。 外包贴签 主要工艺参数及设备参数装于铝罐内，贴产品标签，工序时限1小时。 验证项目（记录见附表11） 标签印字内容取样方法及频次：核对每张标签品名、规格、批号、生产日期、有效期是否清晰、正确、完整，并留1张贴到批记录。可接受标准：印字内容清晰、正确、完整。 成品质量（记录见附表12）13 验证数据汇总分析 验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。取样注意按计划进行，避免样品的漏取和

21、错标。 验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。 验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。14 偏差分析和评价建议验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析评价和处理。应对验证实施过程和数据分析结果，进行评价和建议，找出不足之处和改进措施。15 验证总结论：验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。16 再验证：根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。17 附表清单 附表1 工艺验证记录全过程工艺参数确认 附表2 工艺验证记录中间体I制备 附

22、表3 工艺验证记录中间体制备 附表4 工艺验证记录中间体制备 附表5 工艺验证记录中间体制备 附表6 工艺验证记录中间体制备 附表7 工艺验证记录粗品制备 附表8 工艺验证记录精制（层析分离） 附表9 工艺验证记录精制（层析分离）测试结果统计表 附表10 工艺验证记录精制（蒸发干燥） 附表11 工艺验证记录混合分包装 附表12 成品检验结果汇总表附表1 工艺验证记录全过程工艺参数确认生产工艺质量控制项目要求连续3批次确认结果中间体I制备投料量与配核料单相符通入HCI气体的量达到饱和搅拌反应温度常温搅拌反应时间12小时收集馏分的温度8084收集馏分的压力2832mmHg收率555%中间体II制备

23、投料量与配核料单相符加料反应温度05加料速度34小时滴完搅拌反应温度505搅拌反应时间1小时收集馏分的温度106108收集馏分的压力5862mmHg收率755%中间体III制备投料量与配核料单相符加料反应温度905加料速度34小时滴完搅拌反应温度1255搅拌反应时间4小时反应是否完全薄层层析，Rf0.600.03收集馏分的温度118122收集馏分的压力13mmHg收率805%中间体IV制备投料量与配核料单相符加料反应温度1005加料速度34小时滴完搅拌反应温度1005搅拌反应时间8小时反应是否完全薄层层析，Rf=0.580.03回流时间1小时析晶时间12小时结晶次数2次干燥温度605干燥真空度

24、-0.08MPa收率655%中间体V制备投料量与配核料单相符搅拌反应时间16小时反应是否完全薄层层析，反应产物的Rf=0收率905%粗品制备投料量与配核料单相符反应时间24小时反应是否完全薄层层析，反应产物的Rf=0.320.03减压浓缩温度355收率555%粗品贮运转运条件冷处存放8h以上，保温转运时限12h贮存时限冷处贮存不得过60天层析分离装柱装填均匀，洗脱液浸润充分，无气泡上样样品层均匀一致洗脱液位高度液面高于硅胶层1520cm洗脱速度1415L/HA值监测自动记录薄层鉴别A值平稳时，薄层点样看斑点特征A值出峰波动时，薄层层析用对照品鉴别蒸发干燥滤器完整性生产前、后泡点压力均大于滤膜规定蒸发的真空度-0.06MPa水浴温度355干燥真空压力-0.09MPa干燥时间4小时分散混合分装分散过100目筛混合机转速30转/分钟（40Hz）混合时间5分钟工序时限不得过4小时内包密封情况密闭不漏气物料平衡96.0-100.0外包装印字内容完整、清晰、无误工序时限不得过1小时记录填写填写时间、内容填写规范、准确及时、真实、完整，按规定修改附表2 工艺验证记录中间体I制备生产品名酯中间体I验证批次 、 、 验证批号确认项目可接收标准记录结果