药学质量研究标准规范.docx

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药学质量研究标准规范

药学质量研究的标准规范

根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定，特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。

一、性状

1.外观性状

1.1检测方法：

目测、鼻闻

1.2检测结果：

比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”，结果应根据实际情况写为下面几种情况：

（1）本品为白色粉末；

（2）本品为类白色粉末；不能直接写为：

本品为白色或类白色粉末。

1.3注意事项：

样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列；按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色；两个色阶相邻，用“或”来描述，如白色或类白色结晶性粉末；色阶之间相隔两个以上，采用“至”来描述，如类白色至淡黄色粉末。

2.结晶性

2.1检测方法：

用X—粉末衍射法检查（中国药典2010年版二部附录IXF）。

本检测项外送。

对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.12月送样检验；对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。

如上市品因辅料检测有干扰时，可采用TGA等其它方法代替。

2.2检测结果：

如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰），就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。

2.3注意事项：

许多药物具有多晶型现象。

因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。

晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射、热分析等方法。

对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。

3.引湿性参照药物引湿性检验标准操作规程（SOP-Q10-001进行检验。

4.溶解度参照溶解度检验标准操作规程（SOP-Q10-002进行检验。

其中溶剂的选择应包括常用溶剂、合成工艺路线如重结晶等溶剂、流动相、

气相色谱溶解样品所需的溶剂或其它实验用的溶剂比如溶出介质和助溶剂。

5.熔点参照熔点检验标准操作规程（SOP-Q10-003进行检验。

对于熔点不明显的药物可不列入质量标准，但仍需考察此项。

6.DSC

6.1检测方法：

用差示扫描量热分析法（DSC（中国药典2010年版二部附录毗N）。

本检测项外送。

对于研究3类新药，分别将小试、中试三批、自制对照品、上市品和中试三批影响因素10天、加速6月、长期6月.12月送样检验；对于研究6类新药此项可免检。

6.2检测结果：

不同样品分别在一定温度下有吸热峰和放热峰。

同时，将此结果与熔点测定结果比较，一般情况下应一致，用两种检测方法来确定样品的熔点。

7.比旋度参照比旋度检验标准操作规程（SOP-Q10-004进行检验。

如有标准或参考文献时，要完全按照标准中的溶剂和浓度进行试验；若没有标准的项目，溶剂优先考虑水、甲醇－水、乙腈－水等低毒性的溶剂，必要时用DMF.

二、鉴别

常用方法：

化学反应法（官能团鉴别）、色谱法（TLCHPLCGQ、光谱法（紫外、红外）。

1.1化学反应法：

主要原理是选择官能团专属的化学反应进行鉴别。

包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。

一般参照中国药典2010年版二部附录

进行检验。

如标准中没有相关规定，可查阅文献，根据结构式自行确定此检测项。

但在撰写资料时应体现化学鉴别的原理。

化学鉴别:

要注意需做检测限,确定供试品浓度在多大以上即可呈正反应.

1.2色谱法：

主要包括气相（GQ、液相（HPLC、薄层（TLC）等。

1.3光谱法：

红外吸收光谱法（IR）和紫外-可见吸收光谱法（UV。

原料药：

一般3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别。

制剂：

一般2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主。

三、检查

（一）原料药

1.氯化物如合成工艺中使用了盐酸等氯化物，应参照氯化物检验标准操作规程（SOP-Q10-005进行检验。

要注意配制一系列的标准溶液，考查样品氯化物含量的范围。

2.硫酸盐如合成工艺中使用了硫酸盐，应参照硫酸盐检验标准操作规程

（SOP-Q10-006进行检验。

要注意配制一系列的标准溶液，考查样品硫酸盐含量的范围。

3.重金属参照重金属检验标准操作规程（SOP-Q10-007进行检验。

要注意配制一系列的标准溶液，考查样品重金属含量的范围。

4.砷盐参照砷盐检验标准操作规程（SOP-Q10-008进行检验。

一般中药都应进行此项研究；对于化药新药（1/2/3类）,应该对其进行研究,虽然无直接使用含砷试剂,但是其他化学试剂中也可能引入，至于是否订入标准则依实际情况而定（含砷量是否大于2ppm。

对于化药新药（4/5/6类）,如果在产品生产过程中没用到天然动植物提取或者含砷试剂的话，在质量研究中不需要进行此项研

究。

5.炽灼残渣参照炽灼残渣检验标准操作规程（SOP-Q10-009进行检验。

要平行测定两份，取平均值。

如对含碱金属及氟的样品进行测定时，用铂坩埚。

因其比较贵重，购买的数量有限，一天只能检测一批样品。

6.粒度用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性有较大影响时，应参照粒度检验标准操作规程（SOP-Q10-010进行检验。

7.溶液的澄清度与颜色一般对于制备注射剂的原料药，参照溶液的澄清度与颜色检验标准操作规程（SOP-Q10-011进行检验。

要注意配制一系列的标准溶液,比较范围.

8.酸碱度一般对于制备注射剂的原料药，参照酸碱度检验标准操作规程

（SOP-Q10-012进行检验。

9.干燥失重参照干燥失重检验标准操作规程（SOP-Q10-013进行检验。

干燥失重含1.0%以下的，只用测定一份，否则测定两份

10.水分参照水分检验标准操作规程（SOP-Q10-014进行检验，同时将测定结果与干燥失重结果进行比较，一般情况下，两者应一致。

（二）制剂

1.注射剂参照注射剂检验标准操作规程（SOP-Q10-015进行检验。

2.片剂参照片剂检验标准操作规程（SOP-Q10-016进行检验。

3.胶囊剂参照胶囊剂检验标准操作规程（SOP-Q10-017进行检验。

4.颗粒剂参照颗粒剂检验标准操作规程（SOP-Q10-018进行检验。

5.其它参照中国药典2010年版二部附录I进行检验。

（三有关物质

此项检查的为样品中的有机杂质，按照其来源可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的起始原料及试剂、中间体、副产物等、降解产物。

1.条件摸索

1.1对于无标准的品种

1.1.1先进行波谱扫描，确定检测波长。

应配制一定浓度的供试品溶液和已知杂质溶液及中间体溶液，进行紫外扫描，选择主成分及杂质和中间体均有较强吸收的波长作为检测波长。

也可用二极管陈列的检测器进行选择。

若一个波长无法检测所用的杂质，可选择双波长。

最优化的检测波长就是主要杂质的最大吸收，而不是主成分的最大吸收，同时，应使主药和各主要杂质的响应值差异最小，如果主药和各主要杂质的响应差异较大，例如超出0.9－1.1的范围时，应采用加校正因子的主成分自身对照法。

1.1.2根据药品和杂质的具体性质选择合适的色谱柱、流动相、柱温、流速等。

一般以等度洗脱为主；必要时可采用梯度洗脱方式（如多杂质的分离，等度洗脱分离效果不佳；或杂质极性较大，等度洗脱时间过长，损失灵敏度；以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂；首选甲醇-水系统（乙腈-水；

要求：

在确定好的条件下，空白溶剂（对于原料或空白辅料（对于制剂不干扰测定，主成分峰保留时间应合适（6－30min之间、理论板数、拖尾因子和分离度应均符合规定。

1.2对于有标准的品种。

应先以标准上的方法进行试验，如试验不出，可做相应调整或参考其他文献进行流动相选择试验。

2定位试验。

取各已知杂质、中间体及主成分配制成一定浓度的溶液（浓度应准确配制，杂质的浓度一般为主药浓度的1%），分别配制供试品溶液、杂质溶液，和混合样溶液进样。

要求：

主峰与最近杂质峰的分离度不得小于2.0，杂质与杂质的分离度达到基线分离（在出图量程下）。

如果试验达不到要求应立即向公司汇报。

拖尾因子不得大于2.0。

主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。

3.检测限。

取已知纯度的样品适量，用溶剂作一系列稀释，按拟定的色谱条件进样，记录色谱图。

以信噪比的3:

1的进样量为检测限。

供试品溶液浓度与检测限浓度之比应至少大于500（0特殊情况下大于2000也可以,但要向公司汇报）。

用于外标法测定杂质含量时，应进行定量限试验（信噪比的10:

1）。

注意图谱一定要有稀释过程.

4.耐用性

（一）各耐用性试验应关注系统适用性（分离度、理论板数和拖尾因子）。

4.1pH值：

一般情况下改变土0.2，改变pH值后，若达不到要求，应缩小变化范围，如在条件摸索时已发现色谱条件对流动相的pH值敏感，可直接缩小变化范围。

4.2柱温：

一般情况下变化土5C。

（改变温度后，若达不到要求，应缩小变化范围,如在条件摸索时已发现色谱条件对柱温，可直接缩小变化范围。

要求：

改变色谱条件后，系统适用性应合格，杂质个数、杂质总量应一致，按现有关物质规定检测时间内能检出最后一个杂质。

如确实达不到要求，应在资料中注明。

5破坏性检验

5.1对于原料药

方法：

分别配制未破坏、酸破坏、碱破坏、氧化破坏、高温破坏（固体和液体溶液）、光照（固体和液体溶液）、酸碱空白、氧化空白、空白溶液，按有关物质检测方法，取上述溶液一定体积进样。

运行时间应长一些，比如标准规定至主成分峰保留时间的3倍，我们试验应至少作到4倍。

供试品浓度为拟定测试浓度。

酸、碱的浓度一般为0.1mol/l的盐酸溶液和0.1mol/l的氢氧化钠溶液；氧化的浓度一般为30%的双氧水。

放置时间应按各品种的具体情况而定。

酸、碱、氧化的浓度可根据检测结果增加浓度或者减少浓度。

要求：

①主峰与各降解杂质峰的分离度应不小于1.5。

②破坏后主峰含量

按面积归一化法计算应为90-95%，如主峰含量降解较小，应加大破坏力度，如加大酸碱的浓度和延长破坏时间，或者同时加热,应加大破坏，如破坏条件已很剧烈，优先考虑增加浓度和延长时间,两种方法仍然达不到要求,可同时加热,若加热也达不到要求,可以终止破坏，认为样品在该条件下稳定但必需做到有一种降解类型能降解2%以上的杂质。

（③破坏后需物料守恒（破坏后供试品溶液浓度/总峰面积与未破坏供试品浓度/总峰面积的值RSD应为10%左右。

④各破坏后的样品主峰峰纯度应为0.9999。

对于岛津液相报告应显示未检测到不纯物质,⑤空白不干扰，各降解的杂质保留时间均在运行时间范围内。

⑥应详细记录检验中的现象，比如溶液变色，记录放置时间等检验过程。

5.2对于制剂

方法：

采用原料药的破坏条件，对制剂进行破坏性试验考察，同时还应进行空白辅料破坏性检验，方法同原料药。

要求：

辅料降解的杂质应不干扰供试品的有关物质测定。

6耐受性试验

（二）

6.1流动相的比例：

一般情况下改变±2%。

改变比例后，若达不到要求，应缩小变化范围，如在条件摸索时已发现色谱条件对流动相的比例敏感，可直接缩小变化范围。

6.2色谱柱：

三根同型号不同批号的色谱柱进行测定时。

若需特殊柱子，应在资料中标明。

要求：

改变色谱条件后，系统适用性应合格，杂质个数、杂质总量应一致，按现有关物质规定检测时间内能检出最后一个杂质。

如确实达不到要求，应在资料中注明。

7．溶液稳定性

配制一份供试品溶液，分别于0、2、4、6、8小时（或更长时间,特别在使用自动进样器时,以后的试验溶液放置的时间不得超过溶液稳定性的时间,否则试验结果无效）测定，考察供试品溶液的稳定性。

按各品种项下规定，取0h的自身对照溶液作为所有时间点的对照溶液，若不稳定，可做2h内的溶液稳定性（常温或低温，以实际情况而定）。

如主成分的含量变化的绝对值不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以

卩1

内，并不出现新的大于报告限度的杂质均为供试品溶液稳定，反之，不稳定判定结果：

符合以下条件，说明供试品溶液稳定。

杂质含量

RSDfi

小于0.5%

小于10%

0.5%-2%

小于5%

大于2%

小于2%

如不稳定，在质量标准中，应注明“立即精密量取供试品溶液注入色谱仪”。

8系统适用性

对于溶液稳定的样品，除另有规定外，配制一份对照品溶液（外标法）或对照溶液（主成分自身对照法），作为系统适用性溶液，取此溶液连续进样六针，计算其峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于

1.0%。

9线性

将主药和各已知杂质配制成一定浓度范围（定量限至杂质限度的2倍）的不同浓度5份供试品溶液，每份供试品溶液重复进样两针。

以浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。

可接受的标准为：

相关系数（r）不得小于0.999，响应因子的RSD应不大于10%

10重复性

配制6份相同的供试品溶液，由一个分析人员在相同的条件下进行测试，所得6份供试液杂质含量的相对标准差应不大于15%杂质个数应相同。

此项检验结果可作为方法学批次样品的检验结果。

11准确度（用外标法进行测定杂质含量时，应进行考察此项）

该指标主要是通过杂质加样回收率来反映。

验证时一般要求根据有关物质的中该杂质的限度土20%分别配制三个浓度的供试品溶液各三份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算各个水平的加样回收率和9个加样回收率数据的RSD

该项目的可接受的标准为：

各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，

如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%相对标准差应不大于10%。

一般要求做到平均回收率均在90°%-110°之间，RSD不大于5%

12中间精密度

配制6份（也可配制2份）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员于不同时间使用不同的仪器进行测试，所得12个杂质含量数据的相对标准差应不大于20%。

为了节省时间，我们通常将重复性检验作为中间精密度1。

13测定

13.1主成分自身对照法

分别取供试品溶液和自身对照溶液各1针进样，以供试品溶液色谱图中杂质峰面积除以自身对照溶液主峰面积，进行计算杂质含量。

13.2校正因子加主成分自身对照法

因很多杂质对照品从中检所买不到，经常需要购买进口对照品，成本比较高，故我们可以先用进口对照品进行方法学研究，然后以主成分为参照采用相对保留时间定位，采用加校正因子的主成分自身对照法进行已知杂质的测定，校正因子有两种做法,下面分别讲两种方法所需进行的试验.

第一种方法：

13.2.1校正因子f:

在这里定义为某杂质R与所选的基准物质S的绝对定量校正因子（即单位峰面积所代表的物质的量）之比。

即相对校正因子（f）=错误!

未找到引用源。

W为重量，故这里的相对校正因子也称为相对重量校正因子，通常简称为校正因子。

公式中带入浓度来表示，则校正因子f=错误!

未找到引用源。

A待测组分的峰面积（有时也用峰高）；

A杂质对照品的峰面积；

CS待测组分的浓度；

Cr杂质对照品的浓度。

实际操作:

精密称（量）取杂质对照品和待测成分对照品各适量，配制成一定浓度的混合溶液（杂质对照品浓度应与所控限度相符，待测成分对照品应与所用自身对照溶液浓度相符），记录色谱图，按上述公式进行校正因子的计算。

要求：

分别配制3份溶液，求f平均值，RSDfi不大于2%

第二种方法：

分别配制杂质、供试品线性溶液，范围为杂质限度浓度（60%-140%也可适当的放宽限度）分别对杂质和供试品进行线性回归，求斜率，

以斜率之比为校正因子。

1322相对响应因子F:

国外药典习惯用相对响应因子法来计算，与中国药

典上所说的校正因子f互为倒数关系，对于第一种方法：

在这里定义为某杂质R

与所选定的基准物质S,单位量下在检测器中产生的响应值之比（一般以峰面积或峰高计）。

F=错误!

未找到引用源。

，各符合含义、操作要求同上。

对于第二种方法，F二杂质的斜率与供试品斜率之比。

13.2.3供试品测定

取供试品溶液和自身对照溶液，分别进样，测量供试品溶液色谱图上质的峰面积，分别乘以相应的校正因子（或者除以相应的响应因子）后与对照品溶液主成分的峰面积比较，依法计算各杂质含量。

并将测定的结果与上市品比较，杂质个数和含量不得超过上市品。

13.2.4杂质限度

附件1：

原料药的杂质限度

疑尢日刑量

霾1ft□吕

0.03%

见0梟1%

Q05*；

附杵2：

制刑的杂质喂度

龍k:

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0.1%

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辰尢m刖屋

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0.5%X,20pm（甲讹小憤）

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艮■.

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0.5%A2W呻量小憤1

超过报告限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据；超过鉴定限度的杂质应进行定性；超过质控限度的杂质，应进行样品纯度或与上市品比较，其杂质含量不得超过上市品。

属于活性本体或体内代谢物的杂质可相应放宽限度。

（四）残留溶剂

一般溶剂用气相色谱法检验：

1.色谱条件的建立。

溶剂的确定，合成过程中所用到的残留溶剂和起始原料中所用到的残留溶剂。

方法：

按拟定要测的残留溶剂按限度要求，配制混合溶液，进样。

要求：

各溶剂的理论塔板应不小于5000，各残留溶剂之间的分离度应大于1.5。

2残留溶剂的定位方法：

分别按限度要求配制定位溶液，和混合溶液，分别进样。

要求：

定位溶液与混合溶液的保留时间应一致。

3空白检验方法及要求：

取配样溶液进行，就对拟定要测的残留溶剂无干扰。

4检测限

方法：

先按各溶液的峰高比计算出各自称样量（即是配制一份溶液，使各溶剂的峰高基本一致）并逐步稀释当各残留溶剂主峰与噪音峰信号的强度比为3时，连续进样3针同一套资料要保持一致性，如果有关物质和含量检测时没有连续进样3针，原则是和有关物质做检测时进样次数一致。

要求：

检测限的保留时间与高浓度的保留时间基本一致（若不一致时应向公司汇报）。

注意：

应有稀释过程的图谱。

5定量限方法：

先按各溶液的峰高比计算出各自称样量（即是配制一份溶液，使各溶剂的峰高基本一致）并逐步稀释当各残留溶剂主峰与噪音峰信号的强度比为10时，连续进样6针。

同一套资料要保持一致性，如果有关物质和含量检测时没有连续进样3针，原则是和有关物质做检测时进样次数一致。

注意：

应有稀释过程的图谱。

检测限和定量限应设计为同一天进行检验。

6准确度（对于外标法测含量应进行考察）（对于三类二类溶液可不进行此检验）

方法：

该指标主要是通过回收率来反映。

验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.5%，则可分别配制供试品含杂质浓度为0.4％、0.5％和0.6％的溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD。

将供试品加入杂质限度的80%100%120%勺杂质，每份浓度配制三份

该项目的可接受的标准为：

各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。

7线性

线性一般通过线性回归方程的形式来表示。

具体的验证方法为：

在定量限至一定的浓度范围内（一般为杂质限度的150%）配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。

以含量为横坐标（X）,峰面积为纵坐标

（Y），进行线性回归分析。

可接受的标准为：

回归线的相关系数（R）不得小于0.990,丫轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。

8精密度（对于外标法测含量应进行考察）

1）重复性

配制6份杂质浓度相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。

2）中间精密度

配制6份杂质浓度相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。

为了节省时间，我们通常将重复性检验作为中间精密度1。

9专属性

可接受的标准为：

空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。

10耐用性

用我们公司的仪器或者在没有流量计的仪器上仅考察柱温和色谱柱。

方法，设置不同的温度进混合溶液，考察系统适用性，如合格对样品进行测试，如不合格，不再进行检验，资料里应对其说明。

（五）溶出度

溶出度研究试验主要包括以下内容：

（1）溶出介质的选择，

（2）溶出介质体积的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定方法的验证，（6）溶出度均一性试验（批内），（7）重现行试验（批间）等。

1.溶出介质的选择：

建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。

一般选择O.1mol/L盐酸溶液、pH5.0磷酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液和水作为溶出介质，测定12片自制品与上市品的溶出曲线，并计算f2因子，其应大于50（一般要求在70%-80%。

选取原则建议如下：

药物性质

四种溶出介质

酸性药物

1.0或1.2

5.5—6.5

6.8—7.5

水

中性或碱性、

包衣制剂

1.0或1.2

3.0—5.0

6.8

水

肠溶制剂

1.0或1.2

4.0—5.0

6.8

水

缓控释制剂

1.0或1.2

3.0—5.0

6.8—7.5

水

说明：

药物的PKA小于3.0的可看作是酸性药物，大于3.0的可看做中、碱性药物；在测定之前应先测定主成分在各种溶出介质中的溶解度；检验前还应进行原料药在各种pH值溶出介质中的稳定性考察。

2.溶出介质体积的选择：

一般一个剂量单位以溶剂900ml或1000ml为最普

3.溶出方法的选择：

一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂。

4.转速的选择：

转篮法以100转/分为主（作100与50转比较），桨法以50

转/分为主（作50与75转比较）