吸尘粉碎机组清洁验证方案完 1教案.docx
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吸尘粉碎机组清洁验证方案完1教案
颁发部门：
质量保证部
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3
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目 次
1 概述3
2 目的与范围3
3 验证小组成员及职责分工3
4 验证前提4
5 清洁程序5
6 风险评估5
7 清洁验证对象的确定7
8 取样8
9 清洁验证检验方法及判断标准9
10 验证计划9
11 偏差处理13
12 变更处理13
13 验证结论13
14 再验证周期13
15 附件13
1 概述
原料药车间使用的吸尘粉碎机组用于中药提取物的粉碎，其与生产过程中的药物直接接触，是制备A、B的主要生产设备，位于精制工段。
为防止污染，必须在每次生产结束后，认真按该设备的清洁规程，对设备进行清洁。
在明确规定了清洗剂、清洗方式、顺序和次数的基础上，按清洁规程实施清洗并按规定的验证周期进行验证对清洗效果的确认有重要意义。
验证从目检、化学和微生物限度的角度进行判定和试验，以此来证明设备按规定的清洁程序清洁后，使用该设备再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而验证了清洁程序的有效性，保证给患者提供安全、有效的药品。
2 目的与范围
验证目的：
证明按清洁规程对吸尘粉碎机组进行清洗清洁后，使用该设备再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险。
验证范围：
吸尘粉碎机组。
验证类型：
同步验证
3 验证小组成员及职责分工
3.1 验证实施职责
验证委员会
负责审阅并批准验证方案、报告。
负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
负责验证结论的判定批准。
负责发放验证合格证书。
监督验证工作实施。
验证小组
组长
审核验证方案、报告。
组织验证工作实施。
组员
负责收集相关的验证数据。
完成各自的验证工作，保证验证按时按质完成。
负责收集相关的验证数据，并编写验证报告。
质量保证部
验证文件的归档。
对验证文件新版本进行发放。
3.2 验证小组人员名单及职责分工
表1 验证小组人员名单及职责分工表
成员
部门
姓名
职务
职责
组长
质量保证部
负责审核验证方案和报告，并组织验证工作的实施
组员
负责验证方案和报告的纂写，验证数据的收集
负责同步验证取样、现场检查
生产管理部
负责验证工作具体组织执行
质量控制部
负责检验报告的复核
负责对样品的检验和检验记录的书写
生产管理部
负责对验证批次的在线操作并记录
——
——
4 验证前提
4.1 生产设备情况
在本次验证过程中执行此次清洁验证的吸尘粉碎机组已进行设备验证。
表2 设备情况一览表
设备名称
规格型号
出厂编码
生产厂家
操作规程编号
安装确认编号
确认人：
确认日期：
4.2 所用文件的准备情况及参考资料
在进行清洁验证前，各种管理规程，岗位的标准操作规程，设备的标准操作规程，设备的清洁标准操作规程以及维修保养规程等均已经制定。
表3 主要文件一览表
序号
文件名称
文件编号
存放位置
1
吸尘粉碎机组操作维护技术规程
2
取样管理规定
3
验证管理规定
4
质量风险管理规定
5
设备清洁分析方法学验证报告
6
设备清洁取样方法验证报告
确认人：
确认日期：
4.3 检验条件
在本次验证过程中执行此次清洁验证的检验仪器已进行校验，并在校期内。
表4 检验仪器确认表
仪器名称
规格型号
供货单位
仪器编号
有效期限
高效液相色谱仪
电子天平
pH酸度计
确认人：
确认日期：
4.4 人员情况
在进行工艺验证前，与生产和质量有关的各种人员均经过培训合格后上岗，同时人员的健康符合GMP要求。
5 清洁程序
清洁溶剂、清洁程序详见“吸尘粉碎机组操作维护技术规程”。
6 风险评估
为更好的保证清洁验证整个过程处于风险可控状态，对该设备的清洁流程进行风险评估，从而得出同步验证需要重点考察的项目。
本次验证采用失效模式和效果分析方法进行风险评估。
6.1 采用失效模式和效果分析（FMEA）方法进行风险评估
可能性（O）：
风险分析和评估使用定量描述
表5 可能性判定标准
类别
可能性系数
标准
罕见
1
每50年可能发生一次的事件；事件发生的概率接近于零
不可能
2
每5～10年可能发生一次的事件，事件的概率非常低，但是可以预见
可能
3
每1～5年可能发生一次的事件；事件可能发生；一个事件可能发生在另一个业务部门；控制措施可能被破坏
很可能
4
一年发生一次或多次的事件；人们不会感到意外的事故
几乎可能
5
事故每年发生的次数很高；事件频频发生；控制措施不到位
严重性（S）：
对失败可能造成的影响进行定量描述。
表6 FMEA风险评估的定量描述表
类别
严重性系数
标准
无关紧要
1
对产品有微小影响，可能会引起该批或该批某一部分的损失或者小的返工。
微小
2
对产品有较小影响，可能会引起目前批的损失。
中等
3
对产品有中等影响，不仅会引起目前批的损失还会影响该班次的后续批次。
严重
4
对产品有高的影响，可能会持续一段时间并且严重影响产品的供应。
毁灭性
5
对产品有严重的影响，可能会持续几周、几个月，会影响到整个连续生产的所有后续批数，需要较高的成本才能消除该影响。
可检测性（D）：
对危害发生前可检测性的高低进行定量描述。
表7 可检测性判断标准
类别
可识别系数
标准
几乎是确定的
1
目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式，有可靠的检测方法
可能性大
2
目前的方法可以检测出失败模式的可能性大
中等可能性
3
目前的方法有中等可能性可以检测出失败模式
可能性小
4
目前的方法只有极小的可能性可以检测出失败模式
几乎不可能
5
完全没有有效的方法可以检测出失败模式
风险评估等级及可接受性判断
表8 风险评估等级表
风险优先系数（RPN）=O×S×D
分值（分）
风险等级
风险沟通
≤8
低风险
承担风险，不增加措施
9～27
中等风险
必须适当降低至尽可能低
≥27
高风险
必须降低
6.2 风险识别及分析评价结论
按6.1所述失效模式和效果分析（FMEA）方法进行风险评估，评估结果记录在Q/YZCX（QA）G04.07质量风险管理规定表A.2失败模式分析调查表中。
7 清洁验证对象的确定
根据生产工艺，本设备为黄芩提取物、金银花提取物提取设备，通过三次的清洁效果进行评价。
7.1 清洁验证对象化学检验主要活性成分确定
主要活性成分理化性质
表9 主要活性成分理化性质
产品名称
主要活性成分
理化性质
A
黄芩苷
微溶于热冰醋酸，难溶于甲酸、乙酸、丙酮，几乎不溶于水，乙醚、苯、氯仿。
B
绿原酸
25℃水中溶解度为4%，热水中溶解度更大；易溶于乙醇及丙酮，极微溶于醋酸乙酯，难溶于三氯甲烷、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。
化学检验主要活性成分确定
A主要活性成分为黄芩苷，B主要活性成分为绿原酸。
其中黄芩苷在清洁溶剂中溶解度比较低。
假设所生产产品主要活性成分均100%从上一台设备转移至本设备，各个品种主要活性成份转移量详见下表：
产品名称
主要活性成分药材名称
主要活性成分药材理论含量
主要活性成分药材投料量
主要活性成份提出量
主要活性成份转移量
黄芩
9.0%
120kg
10.8kg
10.8kg
金银花
1.5%
130kg
1.95kg
1.95kg
从上表可以看出，主要活性成份量最大的是黄芩苷，那么其残留在设备内表面的量也是最大的。
黄芩苷在设备内表面的残留量最大且其在清洁溶剂中溶解度较低，故而选择黄芩苷作为本次验证的主要活性成分
7.2 主要活性成分残留量计算
依据《制药工艺验证实施手册》（2012年出版）“规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10mg/kg”。
故本次验证采用计算最终擦拭棉球样品中残留物的浓度限度为10mg/kg。
黄芩苷残留量：
A最小批量为15kg，B最小批量为15kg，设备内部总面积10000cm2，安全因子选择100，则淋洗水的残留量可接受限度依据《制药工艺验证实施手册》（2012年出版）可知：
黄芩苷残留量可接受限度≤
10mg/kg×下一品种最小批量
最后一次清洗液的体积×安全因子
10×10-6×15kg
黄芩苷残留量可接受限度≤
黄芩苷残留量可接受限度≤0.15μg/cm2
10000×100
8 取样
8.1 取样方式
本设备易拆洗且不能用大量水冲洗，故此次验证清洁效果采用取擦拭法的方法进行验证。
8.2 取样点及取样量
擦拭法取样点：
鉴于本设备筛网及粉碎室较难清洗，容易有残留，故选择筛网（取样点2）及粉碎室（取样点1）进行擦拭取样。
每个点取样100cm2，若取样点不足100cm2，则同时取与其相邻的部位。
图1 取样点示意图
8.3 取样方法
根据取样点及取样部位的大小，每100cm2准备4支棉签，棉签放入装有甲醇的试剂瓶中润湿，并将其靠在试剂瓶扣上挤压除去多余的试剂，将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直。
擦拭完成后，将棉签放入试管，并密封。
并在取样瓶上贴上之前生产产品的名称、批号、取样日期、取样人等信息，送QC进行检测。
每支取样25cm2，每个取样点共擦拭100cm2，擦拭方法见取样示意图2。
水平擦拭示意图垂直擦拭示意图
图2 取样方法示意图
9 清洁验证检验方法及判断标准
9.1 在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：
①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。
②用干净湿润白绸布擦拭设备可擦拭部位，白绸布应无污迹。
9.2 淋洗水法进行检验的方法及可接受标准：
色谱条件与系统适用性试验：
以甲醇－水—磷酸（47：
53：
0.2）为流动相，检测波长为280nm。
理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2500。
对照品的制备：
取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含10μg的溶液，即得。
供试液的制备：
将取来的棉球置于25ml容量瓶中，加入20ml甲醇进行超声洗涤，取洗涤液在水浴上蒸干，放冷，精密加甲醇10ml溶解，过滤，即得。
检测方法：
分别精密吸取对照溶液和供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
可接受标准：
不得大于0.15μg/cm2×100cm2÷10ml=1.5μg/ml
9.3 擦拭法微生物限度检验方法及可接受限度
将已取样的棉签放入无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，照微生物限度检查法（《中国药典》2010年版二部附录ⅪJ）测定，细菌总数，霉菌及酵母菌数分别不得过50cfu/25cm2。
10 验证计划
10.1 验证涉及产品批号
该设备清洁验证涉及黄芩提取物具体的验证批号填入下表：
表10 验证涉及产品批号
产品名称
涉及批号
取样日期
填表人：
填表日期：
10.2 擦拭法目检设备清洁状况
连续三次于设备清洁完毕后，由QA检查者从观察镜目视观察抽滤桶各部位应无肉眼可见产品残留痕迹，否则应立即停止验证。
然后以白绸布反复擦拭出料口，自然光下目视观察白绸布。
表11
擦拭法目检设备清洁状况记录
产品批号
标准
检查结果
检查人员
结论
⑴设备应无残留痕迹
⑵白绸布无不洁痕迹
验证可以继续□
验证必须停止□
⑴设备应无残留痕迹
⑵白绸布无不洁痕迹
验证可以继续□
验证必须停止□
⑴设备应无残留痕迹
⑵白绸布无不洁痕迹
验证可以继续□
验证必须停止□
分析：
分析人：
分析日期：
审核：
审核人：
审核日期：
10.3 擦拭法取样进行活性成分残留检测：
擦拭按照9.2所述检测方法对残留量进行检测，检测结果记录在表13中。
表12 活性成分残留量检测记录表
批号
项目
取样点
检测标准
结果
检测人
残留量
1号取样点
≤1.28μg/ml
2号取样点
≤1.28μg/ml
残留量
1号取样点
≤1.28μg/ml
2号取样点
≤1.28μg/ml
残留量
1号取样点
≤1.28μg/ml
2号取样点
≤1.28μg/ml
分析：
分析人：
分析日期：
审核：
审核人：
审核日期：
10.4 擦拭法取样进行微生物限度检查：
按9.3对微生物限度进行检测，检测结果记录在下表。
表13 微生物限度检测记录表
批号
项目
取样点
检测标准
结果
检测人
微生物限度
1号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
2号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
微生物限度
1号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
2号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
微生物限度
1号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
2号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
分析：
分析人：
分析日期：
审核：
审核人：
审核日期：
10.5 清洁有效期的验证（仅对最后一批生产后的清洁效期进行验证）
每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间进行存放，QA分别于放置5天、10天、12天进行擦拭法取样，按9.3进行检测。
表14
清洁有效期清洁状况记录
产品批号
取样点
标准
放置5天
放置10天
放置12天
检查人
1号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
2号取样点
细菌总数≤50cfu/25cm2
霉菌及酵母菌数≤50cfu/25cm2
分析：
分析人：
分析日期：
审核：
审核人：
审核日期：
11 偏差处理
验证过程中如果出现偏差，应立即通知验证小组并对偏差进行详细记录（及时填写验证偏差处理单），分析偏差产生的根本原因、进行影响分析并提出解决方法（采用风险评估的方式进行）。
所有偏差得到有效处理后，并且已被质量保证部代表批准和关闭，验证方可进入下一步骤。
原始的偏差处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中。
12 变更处理
验证过程中如果出现变更，应立即通知验证小组并对变更进行详细记录，并对变更产生的风险进行影响分析并提出决策意见（采用风险评估的方式进行）。
所有变更得到有效处理后，并且已被质量保证部代表批准和关闭，验证方可进入下一步骤。
原始的变更处理单经过批准后必须附在最终的验证报告中。
13 验证结论
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格证书，确认清洁验证周期。
对验证结果的评审应包括：
a）验证试验是否有遗漏？
b）验证方案在实施过程中对验证方案有无修改？
改原因、依据以及是否经验证委员会批准。
c）验证试验结果是否符合规定要求？
偏差及偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充实验。
d）验证记录是否完整、真实？
14 再验证周期
增加新产品，需进行再验证。
清洁程序发生显著变化（改变清洁剂、清洁剂浓度、操作参数、清洁步骤等），需进行再验证。
增加新的生产设备或清洁设备，需进行再验证。
改变可接受标准，需进行再验证。
其他任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备发生重大改变、产品批量改变等，需进行再验证。
无特殊情况再验证周期为3年，到期后需再验证。
15 附件
附件一：
验证申请表
附件二：
验证培训记录
附件三：
失败模式分析调查表
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