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浸出制剂与中药制剂

第八章浸出制剂与中药制剂

第一节浸出原理

浸出制剂（见教材图41）系指用适当的溶剂和方法，从药材中浸出有效成分所制成的供内服或外用的药物制剂。

浸出制剂具有原药材各浸出成分的综合疗效，作用缓和持久，毒性作用较低。

与原材料相比，提高了有效成分的浓度，减少了用量，便于服用。

但在贮存过程中易产生沉淀、变质，影响外观和药效。

特别是水性浸出制剂，更易发生这种变化。

浸出制剂的类型主要有：

（1）水浸出制剂。

在一定加热条件下，药材用水浸出而制成的制剂，如汤剂、中药合剂。

（2）含醇浸出制剂。

在一定条件下用适当浓度的乙醇或酒浸出的制剂，如酊剂、酒剂、流浸膏剂、浸膏剂。

有些流浸膏虽是用水浸出的，但制成品中一般加有适量乙醇。

（3）含糖浸出制剂。

一般系在水浸出剂型的基础上，经浓缩等处理后，加入适量蔗糖或其他赋形剂制成。

如内服膏剂（膏滋）、颗粒剂等。

（4）精制浸出制剂。

用适当溶剂浸出后，将浸出液经过适当处理后而制成的制剂。

如由中药材提取的有效部位制得的注射剂、片剂、气雾剂等。

【相关链接】中药制剂的改革

一、浸出过程

浸出过程系指溶剂进入细胞组织，溶解其有效成分后形成浸出液的全部过程。

它实质上就是溶质由药材固相转移到溶剂液相中的传质过程。

浸出过程不是简单的溶解作用，一般需经过下列几个阶段（见教材图4-2）。

1．浸润阶段

当药材粉粒与浸出溶剂混合时，浸出溶剂首先附着于粉粒表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织中。

浸出溶剂是否能附着于粉粒表面取决于二者之间的界面情况。

浸出溶剂和药材的性质又是界面情况的决定因素，其中溶剂表面张力和药材中含有物性质起着主导作用。

2．溶解阶段

药材中有效成分往往被组织吸收，具有一定亲和力。

浸出时溶剂对有效成分具有更大的亲和力才能引起脱吸附而转入溶剂中，这种作用称为解吸作用。

溶剂进入细胞后，可溶性成分逐渐溶解，溶剂种类不同，溶解的对象也不同。

水能溶解晶质及胶质，故其浸出液多含胶体物质而呈胶体液，但乙醇浸出液中含有较少的胶质，非极性浸出溶剂的浸出液则不含胶质。

3．扩散阶段

当溶剂在细胞中溶解大量可溶性物质后，细胞内溶液浓度显著增高，具有较高渗透压，从而细胞内外出现较高的浓度差，这是扩散阶段浸出的推动力。

浸出过程的扩散阶段并不像固体化学药品在溶液中的扩散那样简单，因为被浸出的高浓度有效成分在细胞壁内，要到达周围低浓度的溶剂中去时，首先必须通过药材组织这个障碍，即借助毛细管引力使细胞内部的高浓度浸出药液经过药材组织的毛细管后流到药材表面形成一层薄膜，亦称为扩散“边界层”。

浸出成分最终通过此边界层向四周的溶液中扩散。

4．置换阶段

浸出的关键在于保持最大浓度梯度，否则D、F及t值将失去作用，浸出过程也就终止。

因此，用新鲜溶剂或浸出液置换药材粉粒周围的浓浸出液，以提高浸出推动力是保证浸出顺利进行的关键。

二、影响浸出的主要因素

1．药材粗细

由Ficks第一扩散公式可以看出，药材粉碎得越细，其扩散面积F越大，浸出效果越好。

但实践证明，粉碎需要有适当的限度，粉碎过细常致大量细胞破裂，细胞内不溶性高分子物质被大量洗出，增加成品的杂质，增大浸出液的黏度而影响扩散速度，并造成过滤困难。

当用渗漉法时，粉粒过细溶剂流通阻力增大，甚至会引起堵塞。

2．浸出溶剂

溶剂的用量、溶解性能等理化性质对浸出的影响较大。

浸出溶剂应对有效成分具有较大的溶解度。

水是最常用的浸出溶剂之一，它对极性物质有较好的溶解度。

一般应用离子交换水或蒸馏水，当水质硬度大时，会影响有效成分的浸出。

其缺点是浸出范围广，选择性差，容易浸出大量无效成分，这些给制剂带来困难，即易霉变、水解，不宜贮存等。

乙醇也是常用溶剂之一，选用不同浓度的乙醇对各类成分有选择性溶解作用。

乙醇的缺点是有药理作用，价格较贵，易燃。

为了提高溶剂的浸出效果，或提高制品的稳定性，有时亦可应用一些浸出辅助剂。

如适当用酸，可以促进生物碱的浸出；适当用碱，可以促进某些有机酸的浸出。

溶剂具有适宜的pH值也有助于增加制剂中某些成分的稳定性。

此外，应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出效能。

3．浸出时间

一般浸出量与浸出时间成正比，但当扩散达到平衡时，时间即不再起作用。

此时若延长时间，不但影响生产效率，而且大量的无效成分被浸出，能引起某些有效成分的水解失效及水性浸出液的霉败，影响制品质量。

4．浸出温度

温度越高，扩散系数D增大，因而扩散速度加快，有利于加速浸出。

一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度时比较有利，但温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围内。

此外，多数物质的溶解度随温度上升而增大。

5．浓度梯度

浓度梯度是指药材粉粒组织内的浓溶液与外面周围溶液的浓度差。

浓度梯度越大浸出速度越快。

6．浸出压力

药材组织坚实，浸出溶剂较难浸润，提高浸出压力有利于加快浸润过程，使药材组织内更快地充满溶剂而形成浓溶液，使较早发生溶质的扩散过程。

加大压力对组织松软、容易润湿药材的浸出则影响不大。

当药材组织内充满溶剂后，加大压力对扩散速度则没有什么影响。

加压方式有水泵、蒸汽和惰性气体加压。

7．新技术的应用

近年来利用新技术改善浸出效率的探索值得注意，利用胶体磨浸取颠茄和曼佗罗以制备酊剂，可使浸出在几分钟内完成。

其它如流化浸取、电磁振动下浸取、电磁场下浸取、脉冲浸取、超临界流体浸取等都得到较好的效果。

第二节浸出制剂的制备

一、药材预处理

1．药材品质检查

（1）药材来源与品种的鉴定。

药材种属不同，成分各异，其药效也有很大差异。

药材品种未经鉴定，就很难设想制剂质量能够稳定和有预期的有效性。

因此，使用药材前应了解其来源并进行品种鉴定。

（2）有效成分或总浸出物的测定。

药材的产地、药用部位、采集季节、植株年龄及炮制方法等对药材的质量也有影响，其有效成分的含量变化与制剂的质量密切相关。

为了加强全面质量管理，正确核实药材的投料量，必要时要对有效成分已明确的药材进行化学成分的含量测定。

对有效成分尚未明确的药材，可测定药材总浸出物量作为参考指标。

（3）含水量的测定。

药材含水量关系到有效成分的稳定性和各批投料量的准确性，水分大易发霉变质。

药材含水量一般约为9%～16%，大量生产时应根据药材的组织和成分的特性，结合实际生产经验，定出含水量的控制标准。

2．药材的粉碎

将药材粉碎成适当的粒度，有利于有效成分的浸出。

一般将草药处理成饮片后提取，不仅可以达到提取有效成分的效果，而且更经济，但粉碎要适度，过细的颗粒可能造成“洗涤浸出”，使大量无效甚至有害成分进入浸出液，不利于后处理。

如果将中药粉碎成细粉直接入药时，药粉越细越好。

【相关链接】中药材粉碎原则

二、溶剂的选择

浸出溶剂系指用于浸出药材中可溶性成分的液体。

浸出后所得的液体叫浸出液。

在浸出过程中，浸出溶剂的选择特别重要，关系到药材中有效成分的浸出和药剂的稳定性、安全性、有效性及经济效益等。

1．浸出溶剂应达到的要求

应能最大限度地溶解和浸出有效成分，而尽量避免浸出无效成分或有害物质；本身无药理作用；不与药材中有效成分发生不应有的化学反应，不影响含量测定；经济、易得、使用安全等。

2．常用的浸出溶剂

按其极性不同可分为极性浸出溶剂如水；半极性浸出溶剂如乙醇、丙酮；非极性浸出溶剂如乙醚、氯仿、石油醚。

三、常用的浸出方法

1．煎煮法

指药材加水煮沸，去渣取汁的一种方法。

取适宜的药材，切碎或粉碎成粉，加水使药材浸没，浸泡适宜时间后加热至沸，保持微沸浸出一定时间，分离煎出液，药渣依法煎出2～3次，收集各次煎出液，离心或沉降过滤分离异物，低温浓缩至规定浓度，再制成各种制剂。

以乙醇为浸出溶剂时，应采用回流法以免乙醇损失，同时也有利于安全生产。

本法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均稳定的药材。

此法简单易行，能煎出大部分有效成分，但煎出液中杂质较多，对精制带来不便，且容易霉变、腐败。

一些不耐热及挥发性成分在煎煮过程中易被破坏或挥发而损失。

【相关链接】影响煎煮效果的因素

2．浸渍法

浸渍法是将药材用适宜的溶剂在常温或温热条件下浸泡，使其有效成分被浸出的一种方法。

取适当粉碎的药材，置于有盖容器中，溶剂适量，密盖，时时振摇，在常温暗处浸渍3～5天或规定时间，倾取上清液，滤过，压榨残渣，合并滤液和压榨液，静置24h，滤过即得。

浸渍法适用于带黏性的药材、无组织结构的药材、新鲜及易于膨胀的药材的浸取，尤其适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药材。

但操作时间较长，浸出溶剂用量较大，且往往浸出效率差，有效成分不易完全浸出。

故不适用于贵重药材和有效成分含量低的药材浸取以及浓度较高的制剂的制备。

3．渗漉法

渗漉法将药材粉末装于渗漉器（见教材图43）内，浸出溶剂从渗漉器上部添加，溶剂渗过药材层往下流动过程中浸出的方法。

当溶媒渗过药粉时，由于浸液比重大而向下移动，上层的溶剂或稀浸液置换其位置，形成了良好的浓度差，使扩散能较好地自然进行。

故浸出效果优于浸渍法，而且也省略了浸液分离的时间和操作。

该法适用于有毒药材、有效成分含量较低或贵重药材的浸出，以及高浓度浸出制剂的制备。

但渗漉法对药材粗细及工艺技术要求较高，掌握不好会影响浸出效果。

一般的渗漉工艺如下（见教材图44）：

（1）药材粉碎。

药材渗漉前应适当粉碎。

但药材过细，溶剂流动阻力大，易造成堵塞；也不宜太粗，否则不易压紧，减少了药粉与溶剂的接触面，降低浸出效果。

一般用中等粉或粗的粉即可。

（2）药粉润湿。

药粉在装器前一定要先加规定量的溶剂润湿，并密闭放置一段时间，使粉末充分膨胀，以免在器内膨胀，造成药粉过紧或上浮，使渗漉不均匀。

一般每1000g药粉约用600～800ml溶剂润湿，放置15min至6h即可。

（3）装器。

取适量脱脂棉，用浸出液润湿后，轻轻垫铺在渗漉器的底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉器内，每次投入后均匀压平。

装完后，用滤纸或纱布将上面覆盖，并放入一些洁净的玻璃珠或小石块等重物，以防止加溶剂时药粉浮起。

（4）排气。

先打开渗漉器下部浸出液出口的活塞，从上部加入溶剂尽量排除药材间隙的空气，待气体排尽漉液自出口流出时，关闭活塞，并加溶剂至高出药粉面数厘米，加盖放置浸渍24～48h，使溶剂充分渗透扩散，即可打开渗漉器出口进行渗漉。

（5）静置浸渍。

药材中可溶性成分的溶解需相当时间。

在一定情况下，物质扩散的量是与时间成正比关系。

因此渗漉前应浸渍一段时间，使有效成分充分溶解并扩散，这样能使最初漉液中成分含量最多，并能尽量发挥溶剂的使用效率。

（6）渗漉。

浸渍一定时间后，即可打开出口进行渗漉，要控制渗漉的速度，漉速太快，则有效成分来不及充分渗出和扩散，漉出液浓度低，耗用溶剂多；漉速太慢则影响设备利用率和产量。

除另有规定外，药典规定一般以1000g药材时流出1～3ml/min为慢漉，3～5ml/min为快漉。

（7）漉液的收集和提取。

制剂种类不同，漉液的收集和处理是不同的。

【相关链接】有关浸出制剂渗漉液的处理

4．回流法

回流法将粉碎后的药材装入圆底烧瓶内，添加溶剂至盖过药材，浸泡一定时间，在水浴中加热，回流浸出至规定时间，滤出回流液，添加新溶剂再回流2～3次，合并各次回流液，回收溶剂，所得浓缩液再按需要进一步处理。

5．循环回流浸出法

本法又称索氏提取法，常用索氏提取器（图4-5），反复浸出多次的回流法，适用于药材中有效成分在溶剂中不溶解或药材质地坚硬不易浸出时，为了能用少量溶剂，力求在大量药材中充分浸出其有效成分，可采用此法。

该法加热浸出时，热溶剂能连续进入浸出器与药材接触浸出，使浸出过程始终保持着固液两相最大的浓度梯度。

四、浸出工艺与设备

选择有效的浸出方法及适宜的浸出工艺条件与设备，对保证浸出制剂的质量、提高浸出效率与经济效益十分重要。

常用的中药浸出工艺及设备可概括介绍如下：

1．单级浸出工艺与间歇式提取器

单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后放出浸出液并排出药渣的操作。

水浸时一般采用煎煮法，乙醇浸出时可用浸渍法或渗漉法等。

药渣中乙醇或其他有机溶剂先经回收，然后再将药渣排出。

单级浸出工艺常用间歇式提取器。

这类提取器除罐体外，还有泡沫捕集器、热交换器、冷却器、油水分离器、气液分离器、管道过滤器、温度及压力检测点和控制点等附件，具有多种用途，可供药材水提取、醇提取、提取挥发油回收药渣中的溶剂等，适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出工艺，因此也称为多能提取器（见教材图4-6）。

2．多级浸出工艺

又称重浸渍法。

多级浸出工艺（见教材图4-7）的特点在于有效地利用固液两相的浓度梯度；尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分损失，提高浸渍法的浸出效果。

当第一浸出罐内的药材浸出完全时，则关闭第一浸出罐的进出阀门，泻出药渣，回收溶剂备用。

续加的溶剂先进入第二罐，并依次浸出，直至各罐浸出完毕。

3．连续逆流浸出工艺

该工艺是将药材与溶剂在浸出器中连续逆流接触提取。

连续逆流浸出与单级浸出相比有以下优点：

①浸出效率高；②浸出液浓度亦较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；③浸出速度快。

常见的螺旋推进式浸出器（见教材图4-8）由三根管子组成，每根管按需要可设蒸汽夹套。

药材自加料斗进入浸出管，由各螺旋推进器推进通过各个浸出管，经浸出后的药渣最后被输送到出料口推出管外。

浸出溶剂由相反方向逆流浸出。

此外，还有一些连续式浸出器，如平转式连续浸出器，链式连续浸出器等，所有连续式浸出器均为逆流操作。

五、浸出液的浓缩

药材经过浸提与分离后常得到大量的浓度较低的浸出液，既不能直接应用，亦不利于制备其他剂型。

因此常通过蒸发与干燥等过程，来获得缩小体积的浓缩液或固体产物。

1.蒸发

蒸发系指借加热作用使溶液中的溶剂气化并除去，从而提高溶液浓度的工艺操作。

常用的蒸发方法：

（1）常压蒸发。

指溶液在一个大气压下进行蒸发的操作叫常压蒸发。

被蒸发溶液中的有效成分是耐热的，而溶剂又无燃烧性、无毒、无害、无经济价值的可采用此法。

蒸发锅是典型的常压蒸发器，多用夹套式，有的可旋转倾倒，以便出料（见教材图4-9）。

根据物料性质不同可采用不同材质，如铜锅、铜制镀锡的锅、铝锅、搪瓷锅或衬搪玻璃的金属蒸发锅等。

（2）减压蒸发。

指在密闭的蒸发器中，通过抽真空以降低其内部的压力，使溶液沸点降低的操作。

由于溶液的沸点降低，能防止和减少热敏性物料分解，蒸发效率高，故适用于有效成分不耐热的浸出液的蒸发。

减压蒸发其操作方法及常用器械与减压蒸馏相同。

先开启真空泵将内部部分空气抽出后，将浸出液自进口吸入，继续抽至压力降至最低时，徐徐开启蒸汽进口，放入适量高压蒸汽于夹层内，以保持锅内液体适度沸腾为度。

放入蒸汽的同时应开启废气口以放出不凝气体排尽，废气口有蒸汽外逸时，将废气口关闭，排水口关小以能保持其继续排水。

被蒸发液体的蒸汽经隔沫装置与液沫分开，进入冷凝器并冷凝，然后流入收集器中。

蒸发完毕后先关闭真空泵，开启放气阀，或收集器左上方阀门放入空气后，浓缩液即可自浓缩液出口放出。

【相关链接】减压蒸馏

（3）薄膜蒸发。

指使液体形成薄膜状态而快速进行蒸发的操作。

薄膜蒸发具有极大的气化表面，热的传播快而均匀，没有液体静压的影响，药液蒸发温度低、时间短、蒸发速率快，能较好地避免药物的过热现象，故适用于热敏性物料的处理，可连续操作并可缩短生产周期。

薄膜形成机理不同出现多种薄膜蒸发器。

如升膜式蒸发器（见教材图411）、降膜式蒸发器、刮板式蒸发器、离心薄膜蒸发器等。

【相关链接】升膜式蒸发器的操作

2.干燥

目前常用喷雾干燥和冷冻干燥可以得到较满意的浸膏粉末，然后根据需要制备各种不同制剂。

第三节常用的浸出制剂

一、常见的浸出制剂

1．汤剂

汤剂是指用中药材加水煎煮，去渣取汁的液体剂型，亦称“煎剂”。

是我国使用最早、应用最广的一种剂型。

常用煎煮法制备。

【实例分析】麻黄汤的制备

［处方］　麻黄9g　　　　　　　　　　　

　　　　桂枝　　　　　　　　　　　　　6g

　甘草　　　　　　　　　　　　　3g

　杏仁　　　　　　　　　　　　　9g

［制法］将麻黄先煎约15min，再加入甘草、杏仁合煎，桂枝最后于煎毕前15min加入。

第二煎25min，滤取煎液，将二次煎液合并即得。

本品用于治疗风寒感冒等症。

［分析］麻黄中麻黄碱多存在于茎中心的髓部；杏仁中的杏仁苷易酶解；桂枝含挥发性成分。

2．酒剂

酒剂又名药酒，系指药材用蒸馏酒浸提制成的澄清液体制剂。

药酒为了矫味或着色可酌加适量的糖或蜂蜜。

酒剂多供内服，少数作外用，也有兼供内服和外用。

【实例分析】国公酒

[处方]羌活、独活、防风、川芎、白芷、苍术、怀牛膝、木瓜、陈皮、乌药、青皮、积壳、厚朴、佛手、当归、紫草、牡丹皮、白芍、红花、五加皮、天南星、麦门冬、枸杞子、补骨脂（以上25味各468.8g）、玉竹1563g。

[制法]以上26味，除红花外，将羌活等25味磨粗粉，与红花、红曲和匀，加入蒸馏酒550kg，搅拌、加盖密封，浸泡70天后，捞起药渣，加冰糖70kg，每日搅拌至糖溶解后，滤过，静置3天，再滤过，得澄明药酒。

[分析]

（1）乙醇量应为55%～60%。

（2）本制剂采用冷浸法，能较好的保持其澄明度，避免有效成分受热挥发破坏。

3．酊剂

酊剂系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，或用浸膏溶解制成。

酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品的酊剂，每100ml相当于药物10g，其他酊剂，每100ml相当于原药物20g。

含有毒剧药的酊剂，应对半成品测定其含量后加以调整，使符合含量规定。

制备酊剂时，应根据有效成分的溶解性选用适宜浓度的乙醇，以减少酊剂中杂质含量，缩小剂量，便于服用。

酊剂久贮会产沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量，并调整乙醇至规定浓度，仍可使用。

酊剂可用稀释法、溶解法、浸渍法和渗漉法制备。

【实例分析】橙皮酊

［处方］橙皮（粗粉）　　　　　　　20g　　　　　　　　　　　　

70%乙醇适量

　共制100ml

［制法］称取干燥橙皮粗粉20g，置广口瓶中，加70%乙醇100ml，密盖，浸渍3日。

倾取上层清液，并将其用纱布过滤，残渣挤出液与滤液合并，加70%乙醇至全量，静置24h，过滤，即得。

本品为芳香、苦味健味药,亦有祛谈痰作用。

常用于配制橙皮糖浆。

［分析］

（1）橙皮中含有挥发油及黄酮类成分，用70％乙醇能使橙皮中的挥发油全部提出，且防止苦味树脂等杂质的溶入。

（2）新鲜橙皮与干燥橙皮的挥发油含量相差较大，故规定用干橙皮投料。

（3）含醇量应为48～54%。

4．流浸膏剂与浸膏剂

流浸膏剂与浸膏剂系指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分或全部溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂。

除另有规定外，流浸膏剂每1ml相当于原药材1g，浸膏剂每1g相当于原药材2～5g。

流浸膏剂常用不同浓度的乙醇为溶剂，少数以水为溶剂，一般用渗漉法或其他适宜方法制备。

浸膏剂不含溶剂，有效成分含量高，体积小，疗效确切。

可用煎煮法和渗漉法制备。

【实例分析】桔梗流浸膏

［处方］　桔梗（粗粉）　　　　　　　　　60g

　70%乙醇　　　　　　　　适量

　　　　　　　　共制60ml

［制法］称取桔梗粗粉60g，加70%乙醇适量使均匀润湿，膨胀后，分次均匀填装于渗漉筒内，加70%乙醇浸没，浸渍48h。

缓缓渗漉，先收集50ml初漉液，另器保存，继续渗漉，续漉液经低温减压浓缩后，与初漉液合并，调整至60ml ,静置数日，过滤，即得。

含醇量应为50%～60%。

本品为祛谈痰剂。

常用于配制咳嗽糖浆。

［分析］桔梗的有效成分为皂甙，在酸性水溶液中煮沸，则生成桔梗皂甙元及半乳糖。

故桔梗不宜采用低浓度乙醇作溶媒，以避免甙类水解，且浓缩时温度不宜过高。

若必须用稀醇浸出时，应加入氨溶液调至微碱性，以延缓甙的水解。

5．煎膏剂

系指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂，也称膏滋。

一般采用煎煮法制备。

【相关链接】中药口服液

二、浸出制剂的质量控制

制备方法与制品的质量密切相关。

《中国药典》2005年版收载了主要剂型的制剂通则，凡属药典收载的浸出制剂，都应按照药典的规定制备。

研制新药，要根据制剂通则的有关规定，筛选出合理的浸出工艺。

1．酒剂

（1）总固体检查。

酒剂一般应做总固体检查。

含糖、蜂蜜的酒剂照《中国药典》2005年版附录酒剂中的第一法检查，不含糖、蜂蜜的酒剂按照第二法检查。

检查结果应符合各品种项下规定。

（2）甲醇量检查。

按甲醇检查法（附录IXT）检查，应符合规定。

（3）装量。

按照最低装量检查法应符合规定。

（4）微生物检查。

照微生物检查法检查，细菌数每1ml不得过500个，霉菌和酵母菌每1ml不得过100个，大肠埃希菌每1ml不得检出。

2．其他剂型

酊剂、流浸膏剂与浸膏剂规定应进行乙醇含量、装量及微生物限度等检查项目。