第一章药物学总论.docx
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第一章药物学总论
第一章药物学总论
一、药理学性质与任务
药物（drug,pharmakon）用途，作用形式，化学物理性质：
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。
研究内容（范畴）：
药物与机体（包括病原体）之间相互作用的规律及其原理。
研究药物对机体的作用规律，称药物效应动力学，简称药效学（pharmacodynamics）。
研究机体对药物的影响规律，称药物代谢动力学，简称药动学（pharmacokinetics）。
学科任务：
1.阐明药物对机体的作用及作用机制，同时也要阐明药物在机体内吸收、分布、生物转化及排泄等过程中药物效应及血药浓度随时间消长的规律；
2.以药理学理论指导临床合理用药；
3.为寻找新药或老药新用提供线索；
4.为阐明生物机体的生物化学及生物物理现象提供科学资料。
药理学（pharmacology）研究内容，学科地位。
药理学是研究药物与机体（包括病原体）间相互作用的规律及其原理的一门以生理学、生物化学、病理学等为基础，为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学基础学科。
桥梁学科：
1.基础医学与临床医学
2.医学与药学
3.中医（传统医学）与西医（现代医学）
二、药理学的发展史（自学）
第一节:
药物的基本作用
一、药物作用与药理效应
药物作用（drugaction）
严格地说是指药物对机体最初最原始的影响，实际上常与它所引起机体在功能或形态上的效应互相通用。
这是因为大部分药物的作用至今仍未弄清.
药理效应（pharmacologicaleffect）
药物作用后机体所产生的一系列继发反应。
类比:
手按动开关,电风扇旋转,后又产生风.
按动开关是作用,风扇旋转及风的出现是效应.
例如去甲肾上腺素对血管的作用是激活血管平滑肌细胞的α受体，其效应是所继发的血管收缩及血压上升。
药物作用（效应）的基本表现：
兴奋（excitation），亢进（augmentation）
或抑制（inhibition）,麻痹（paralysis）
作用后引起机体某项（些）功能的提高称为兴奋，功能降低称为抑制。
过度兴奋转为衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。
例如精神振奋和镇静思睡分别是大脑兴奋和抑制的表现，饮茶失眠，服安定思睡。
同一药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应，例如吗啡抑制痛觉通路及呼吸中枢，却兴奋胃肠道、胆道及泌尿道平滑肌。
药物作用所扮演的角色：
调节机体器官原有功能的水平。
药物对机体发生作用的过程中，药物是外因，机体是内因外因通过内因而发挥作用，即通过影响机体细胞所固有的生理功能而发挥作用。
不能凭空产生新的作用
选择性（selectivity）是指药物对机体所能作用的范围与广度。
作用范围窄，特异性强，选择性高；相反，作用广泛则选择性低。
各有优缺点。
具体情况具体分析。
有时不以人们的意志所转移。
药物效应的临床表现：
治疗效果（疗效therapeuticeffect）：
凡符合用药目的或能达到治效果的效应叫做治疗效果。
不良反应（adverse（untoward）reaction）：
不符合用药目的，甚或给病人带来痛苦的反应统称为不良反应。
在多数情况下，这两种后果会同时出现，这是药物作用的两重性。
是由于药物的选择性低所致。
二、治疗效果（作用,方式）
⑴对因治疗（etiologicaltreatment）用药目的在于消除原发致病因子的称为对因治疗，或称治本。
例如抗生素杀灭体内致病微生物。
补充治疗（supplementtherapy）补充体内营养或代谢物质不足的治疗方式。
也可以纠正发病原因，但引起缺乏症的原发病灶并未除去，因此严格地说与对因治疗还有一定差别。
⑵对症治疗（symptomatictreatment）用药目的在于改善疾病症状叫做对症治疗，或称治标。
虽然不能消除病因，但能解除病人痛苦，在某些情况下甚至是必不可少的。
例如休克、心力衰竭、脑水肿、惊厥、哮喘等情况就必需立即采取有效的对症治疗，此时对症治疗比对因治疗更为迫切。
三、不良反应
１．副反应（sidereaction）
副反应是药物固有的效应，是指药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适或痛苦，一般都较轻微，多是可以恢复的功能性变化。
产生副作用的药理基础是药物作用选择性低。
当某一效应被用为治疗目的时，其它效应就成了副作用。
因此副作用是随治疗目的而改变的。
2．毒性反应（toxicreaction）
毒性反应的性质各药不同。
但一般是药物过量（剂量过大）时药理作用的延伸，是可以预知的，一般比较严重。
因此企图增加剂量以增强药物的疗效是有限度的，有时是十分危险的。
毒性反应可能立即发生，也可能在长期蓄积后逐渐产生。
前者称为急性毒性（acutetoxicity），后者称为慢性毒性（chronictoxicity）。
此外，某些药物可能有（特殊毒性反应）致畸胎（teratogenesis）、致癌（carcinogenesis）、致突变（mutagenesis）等作用，必须警惕。
3.后遗效应（residual（after）effect）
是指停药以后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。
后遗效应可能非常短暂，例如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，例如长期应用肾上腺皮质激素，由于对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。
少数药物可以引起永久性器质性害，例如大剂量呋喃苯胺酸、链霉素等可以引起永久性耳聋。
4．停药反应（withdrawalreaction）
突然停药后原有原有疾病的加剧，又称回跃反应（reboundreaction）
5.变态反应（allergicreaction,allergy）
异常的免疫反应。
又称过敏反应（hypersensitivereaction）
6.特异质反应（idiosyncrasy）
特异质反应与遗传缺陷有关,如红细胞内缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶（Glucose-6-phosphatedehydrogenase）的人使用伯氨喹后引起急性溶血性贫血.
第二节:
药物剂量与效应关系
量反应及质反应:
描述药理效应强弱的指标。
量反应（gradedresponse）：
药理效应可以用数或量分级表示者，叫做量反应。
如心率、血压、排钠量等。
质反应（allornoneresponse，quantalresponse）：
药理效应以阳性或阴性（全或无）表示者叫做质反应。
例如生存或死亡、惊厥或不惊厥等。
量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。
在理论上有助于说明药物作用的性质，在实践上可以为临床用药提供参考数值。
药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化叫做量效关系（dose-effectrelationship）。
量反应的量效曲线
纵座标表示效应量，横座标表示剂量。
通常呈长尾S型曲线（直方双曲线rectangularhyperbola）。
如改用对数剂量，则使S型接近对称（书上有误）（图2-1）。
质反应的量效曲线
纵座标表示累加阳性率，横座标为对数剂量，为典型对称S型量效曲线（图2-2）
横座标采用对数剂量，而纵座标采用阳性反应发生频数时，一般为常态曲线（图2-2）。
最大效能及作用强度
描述药物作用强弱的指标。
（以跑步的能力作类比，速度与距离，跑得快不一定跑得远。
）
最大效能（maximaleffect，efficacy）亦称效应力或效能
此时，若继续增加剂量，效应不再进一步加强，却会招致毒性反应（质变）。
作用强度（Potency）
达到一定效应时所需的剂量（一般采用50%效应量），能引起相同效应的药物，它们的最大效应及作用强度并不一定相同。
例如在利尿药中，以排钠量为效应指标，氢氯噻嗪的利尿强度较呋喃苯胺酸强，环戊甲噻嗪又较氢氯噻嗪强100倍。
但以最大效应比较，则呋喃苯胺酸较高，是高效利尿药。
而氢氯噻嗪和环戊噻嗪相等（图2-3）。
因此不区分最大效应与作用强度，只讲某药比另药强若干倍是容易混淆的。
最小有效量（浓度）（minimaleffectivedose，
concentration）或称阈剂量（浓度）（thresholddose，concentration）：
能引起药理效应的最小剂量。
半数有效量（ED50）：
在一群动物中引起半数（50%）动物阳性反应的剂量。
半数致死量（LD50）：
在一群动物中引起半数（50%）动物死亡的剂量。
用ED50和LD50来比较同类药物作用强度或毒性大小较方便。
斜率（slope）：
阈剂量与引起最大效应剂量间直线部份的坡度常用斜率表示，多数剧毒药量效曲线的斜率比较陡。
个体差异（individualvariation） 同一剂量的药物对不同个体引起的反应不一致的现象。
（以身高类比，年龄相同，高矮不一。
）
治疗指数及安全范围
1.评价药物安全性的指标
A.治疗指数（therapeuticindex）
含义：
LD50/ED50的比值（差值，图2-3）。
TD50/ED50
应用范围：
适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行、坡度相同且两曲线不重叠的药物。
优点：
LD50与ED50容易测定且误差小。
B.安全范围（marginofsafety）
含义：
ED95与LD5或TD5之间的距离。
应用范围：
各种情况。
缺点：
ED95与LD5不容易测定准确，误差大。
因此用治疗指数与安全范围进行综合评价更好。
（图2-3）。
临床用药剂量限制
药典规定，每种药物都有其常用的治疗量
（therapeuticdose）；剧毒药物还有极量（maximaldose）限制。
医生用药不应超过极量，否则引起医疗事做应负法律责任。
极量有一次量、一日量、疗程总量及单位时间内用药量（一般指静脉滴注速度）之分，应予区别。
第三节:
药物作用机制
药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。
（药物发挥作用的来龙去脉）。
一．构效关系（structureactivityrelationship,SAR）
药物的化学结构（包括基本骨架、立体构型、活性基团及侧链长短等）在某种程度上决定其药理作用的性质及特异性之关系（从属关系而不是相互关系）叫做构效关系。
表现：
化学结构非常近似的药物引起相似的作用（拟似药）（仅作用强度不同而已；或相反的作用（拮抗药）（药理性质发生改变）。
二．作用机制
药物对机体发挥作用，都是干扰或参与机体内在的各种生理和生化过程的结果，因此各类药物的作用机制也是多种多样的。
1.改变机体内环境的理化性质
抗酸药通过化学中和作用使胃液的酸度降低，以治疗溃疡病。
2.参与或干扰细胞物质代谢过程
补充维生素B6治疗外周神经炎。
阿糖胞苷（类似胞嘧啶核苷）治疗粒细胞或单核细胞性白血病。
3.影响生理物质转运
4．对酶的抑制或促进作用
α－甲基多巴肼抑制外周多巴脱羧酶，提高左旋多巴治疗震颤麻痹的疗效。
直接通过促进酶作用的药物较少。
巴比妥类诱导肝微粒体酶。
5.作用于细胞膜的离子通道?
6.影响核酸代谢
7．影响免疫机制8．非特异性作用?
?
9.作用于受体（详后）
第四节药物与受体
受体（receptor）：
是指与药物或生理活性物质结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，它是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）。
配体（ligand）：
与受体结合的小分子物质。
内源性配体：
它们一般是神经递质、激素或自体活性物质，能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应（兴奋或抑制）。
受点（receptorsite）：
受体上与配体（药物）结合的部位（亚基）。
受体特性：
1.高度立体结构特异性;
2.高度生理活性;
3.饱和性;
4.化学本质──蛋白质。
5.数目可调节
切除神经后对相应递质反应敏感化现象就是受体增多的现象──向上调节（Upregultation）;
长期应用激动药可使相应受体数目减少，这种象叫做向下调节（Downregulation），是耐受性产生的原因。
药物激活受体的条件：
1.亲和力（affinity）──药物与受体结合的能力。
2.内在活性（intrinsicactivity）,效应力（efficacy）──活化受体的能力。
衡量亲和力大小的指标──pD2
pD2的含义：
表示50%受体与药物结合时（或效应达到最大效应的一半时），受体-药物复合体的解离常数KD的负对数值。
值越大，亲和力越大。
激动药（agonist）：
与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（α=1）。
拮抗药（antagonist）：
与受体亲和力强，但缺乏内在活性（α=0）。
部分激动药（partialagonist）：
有亲和力，但内在活性不强（0<α<1）。
激动药与拮抗药相互作用的规律：
1.竞争性拮抗药（competitiveantagonist）和激动药相互作用的规律
（1）竞争性拮抗药与激动药相同的受体形成可逆性结合。
（2）激动药的效应决定于两者的浓度与亲和力。
（3）当有不同浓度的竞争性拮抗药存在时，激动药的量效曲线逐渐平行右移，最大效应不变（图2-9A）。
描述竞争性拮抗药的作用强度指标──pA2（拮抗参数）
pA2的含义：
在实验系统中加入一定量的拮抗药使两倍于原浓度的激动药仅仅引起原浓度时激动药的效应，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。
或此时拮抗药-受体复合物的解离常数的负对数值。
pA2值越大，表示拮抗药与相应受体的亲和力越大，对相应激动药的拮抗力越强。
例如阿托品在10-9.2mol/L浓度时能使水浴中离体兔肠的收缩高度在加入0.2ml10-6mol/L乙酰胆碱和原先0.1ml10-6mol/L乙酰胆碱所引起的收缩高度相等，则阿托品对抗乙酰胆碱的pA2值是9.2。
pA2的意义：
（1）比较同类拮抗剂的拮抗强度。
（2）研究受体亚型。
受体分型的手段之一。
（3）判断激动剂的性质。
如两个激动剂可被同一个拮抗剂所拮抗，而且两者的pA2值相近，表明两种激动剂可能作用于同一受体。
反之，如两者pA2值不同，则提示这两种激动剂作用于不同受体。
2.激动药与部分激动药相互作用的规律：
部分激动药具有激动药和拮抗药两重特性。
（1）当激动药浓度很低时（产生的效应在部分激动剂最大效应之下时），部分激动药发挥激动受体的作用并产生效应，二者作用协同，效应随部分激动药的浓度增加而增大。
（2）当激动药浓度产生的效应到达和超过部分激动药的最大效应时，部分激动药则表现出与竞争性拮抗药相似的作用，使激动药的量效曲线平行右移。
（3）当有几种不同浓度的部分激动药时，这一组量效曲线在部分激动药最大效应处有一共同交点（图2-9C）。
3.非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）和激动药相互作用的规律
（1）非竞争性拮抗药不与激动药争夺相同的受体，但它与自身受体结合使效应器的反应性下降。
（2）非竞争性拮抗药与激动药的受体发生不可逆性结合。
（3）非竞争性拮抗药存在时，使激动药的量效曲线右移，而且能抑制最大效应（图2-9B）。
现知并非全部受体均被激动药占领后才可发挥最大效应。
产生最大效应时常有90～95%的受体并未被占领，这些受体称为储备受体（sparereceptor）。
二态模型学说（变构学说，two-statemodeltheory）
含义：
某些受体有两种构象状态，静息（失活）状态（R）与活化状态（R*），两种状态可以互变。
静息时平衡趋向R。
激动药与R*结合，引起生理效应。
拮抗药与R结合，不发生生理效应。
当激动药与拮抗药同时存在时，二者竞争受体，至于是否引起生理效应则取决于R*－激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。
如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。
部分激动药对R与R*者有不同程度的亲和力，因此本身可以引起较弱的生理效应，也可阻断激动药的部分生理效应（图2-12）。
四．受体的调节：
维持机体内环境稳定
脱敏（desensitization）：
长期用激动药后反应性下降
特异性脱敏：
仅对某类激动药脱敏。
机制：
p受体磷酸化；受体内移。
非特异性脱敏：
对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降。
机
制：
p受体有共同反馈调节机制。
p信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节
增敏（hypersensitization）：
长期用拮抗药后反应性增强。
药代动力学的基本过程是吸收、分布、代谢及排泄。
（先解释以上四个概念,然后再具体介绍）
第一节药物体内过程
1.吸收
吸收（absorption）是指药物自用药部位进入血液循环的过程。
除直接注入血管者外，一般的给药方法都要经过细胞膜的转运。
多数情况下药物以被动运转方式吸收。
（一）药物的跨膜转运
按药物理化性质及细胞膜的不同大致可分为两种方式：
1.简单扩散（simplediffusion）/被动转运（Passivetransport）/下山（downhill）转运，即药物从浓度高的一侧向浓度的低的对侧扩散渗透。
特点：
（1）不消耗能量，
（2）不需载体，（3）无饱和及竞争抑制现象，（4）受药物分子大小、脂溶性、极性等因素影响，（5）当细胞两侧药物浓度达到平衡状态时就停止转运。
极性高的药物（解离状态）不容易穿透由脂质双层组成的细胞膜。
弱酸性药物在pH值低的环境中解离度小，跨膜转运容易，在酸性胃液中即可被吸收，在酸化的原尿液中也易被肾小管再吸收。
弱碱性药物则相反，在碱性肠液中易被吸收，在碱化的原尿液中易被再吸收。
2.主动转运（activetransport）又称上山（uphill）转运，即逆浓度（或电位）梯度转运。
特点：
（1）需要载体
（2）消耗能量
（3）有饱和及竞争抑制现象
药物主动转运主要在神经原、肾小管及肝细胞中进行。
使药物在体内分布不均匀并影响其消除速度，而与吸收关系较小。
例如近曲小管主动分泌青霉素，这一过程受丙磺舒的竞争抑制。
（二）吸收途径
1.胃肠道给药
（1）口服（peros）先要通过胃肠粘膜。
虽然弱酸性药物可在胃中吸收。
但大部分仍在肠中吸收。
这是由于肠道吸收表面积大，肠的蠕动快，血流量大及药物在肠内溶解较好等原因所促成。
首关消除（firstpasselimination） 药物在通过肠粘膜及肝脏时经受灭活代谢，使得进入体循环的药量减少，这一过程叫做首过消除。
（2）舌下，经肛门灌肠及栓剂给药，（由于接触面小，吸收少而不规则；但由于吸收途径不经过肝门静脉，药物破坏较少，作用较快。
2.注射给药
（1）皮下或肌内注射（给药只通过毛细血管壁即被吸收，而毛细血管壁的细胞间隙较宽大，约达600～1200nm，一般药物都可顺利通过，吸收快速而完全。
）
（2）静脉,动脉给药无吸收.
3．呼吸道给药
气雾剂（aerosol）颗粒小,直达肺部.喷雾剂（nebula）颗粒较大,可达鼻咽部.
4.经皮（transdermal）给药
促皮吸收剂氮酮（azone）
二、分布
分布（distribution）：
药物从血液循环通过各种细胞隔膜（生物膜）向细胞间液及细胞内液转移的过程。
（一）与血浆蛋白结合
药物进入血液后或多或少地（差异极大）与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。
酸性药物一般与清蛋白结合,碱性药物多与α1酸性糖蛋白结合.少数与球蛋白结合.
结合型药物特点：
（1）活性暂时消失
（2）结合是可逆的，按质量作用定律处于动态平衡状态
（3）不易穿透毛细血管壁、血脑屏障及肾小球，限制其进一步转运
（4）不影响主动转运过程（如肝细胞摄取或肾小管分泌
（5）结合无特异性，有饱和性，有竞争性。
（例如口服抗凝血药（双香豆素类），几乎全部与血浆蛋白结合（约99%），如同时合用保泰松就会排挤双香豆素与血浆蛋白结合，使血浆非结合型抗凝药物浓度增高，抗凝作用加强，以致出血不止。
但对于一般药物，被排挤出来的非结合型药物将会向组织间液转移或被消除，血浆非结合型药物浓度迅速恢复原来水平，难以明显增高。
）
（二）影响分布的因素
药物在体内的分布多数是不均匀的，且处于动态平衡状态中，即随药物的吸收与排泄不断变化着。
决定药物在体内分布的因素很多，大致有：
1.药物的理化特性 分子大小、脂溶性、极性、pKa、与组织的亲和力及稳定性等。
2.局部器官的血流量 血流量大的器官，分布快；相反，分布慢。
（如脑的血流量约70ml/分·100g组织，所以静脉注射硫喷妥钠后首先大量进入脑组织发挥麻醉作用。
脂肪组织血流量仅1ml/分·100g组织，但体内脂肪组织比脑组织多10倍以上，摄取硫喷妥钠的能力也大，所以硫喷妥钠又逐渐自脑向脂肪转移，以致病人迅速清醒。
这称为药物在体内的再分布（redistribution）脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库。
）
3.细胞膜屏障
血脑屏障（bloodbrainbarrier）在组织学上是由血－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障组成。
胎盘屏障（Placentabarrier）是由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障，它的穿透性和一般细胞膜没有明显区别。
4.体液pH与药物的解离度 在生理情况下细胞内液pH较低。
约为7.0，细胞外液pH约为7.4。
弱酸性药物在细胞外液解离多，不易进入细胞内；弱碱性药物则相反，容易进入细胞；且在细胞内解离多，不易透出，故细胞内浓度略高。
（提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外液转移，使弱碱性药物向细胞内分布增多。
弱酸性药物苯巴比妥中毒时，口服碳酸氢钠使血及尿碱化，脑细胞中药物减少，血浆中药量增多，并促使自尿排泄，是重要救治措施之一）。
三、生物转化
药物起效快慢取决于药物的吸收与分布，作用的中止则取决于药物的消除。
药物消除方式主要靠体内生物转化（biotransformation）及最后的排泄。
药物在体内的生物转化可分为两个步骤：
第一步骤包括氧化、还原或水解过程，产物多数是灭活的代谢物，也有不少药物变为活性或毒性代谢物，因此不能简单地把药物在体内的生物转化叫做解毒作用。
第二步骤为结合过程，与体内的某种代谢物结合的产物一般极性较高，水溶性加大，药理活性减少或消失，药物本身及其作用均趋消除。
例如有毒药苯经氧化为苯酚，再与葡萄糖醛酸结合解毒。
药物生物转化要靠酶的促进，主要是肝脏微粒体混合功能酶系统（又称肝药酶）。
存在于内织网中。
内含多种酶。
肝药酶的特点：
（1）专一性低。
能对许多脂溶性高的药物发挥生物转化作用。
其中主要的氧化酶是细胞色素P-450，它与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故名。
（2）活性有限（饱和现象）。
（3）存在竞争性抑制现象。
（4）个体差异很大。
（5）可诱导性、可抑制性。
诱导药:
巴比妥类、苯妥英、酒精（饮酒）、利福平
抑制药:
氯霉素、异烟肼、别嘌呤醇、奎
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