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第7章芳香胺类药物的分析
芳香胺类药物主要包括：
芳胺类
芳烃胺类
（苯乙胺类）
第1节芳胺类药物的分析
一、结构与性质
结构特点：
氨基直接连接在芳环上
对氨基苯甲酸酯类
酰胺类
（一）对氨基苯甲酸酯类
为常用局麻药：
抗心律失常药酯键→酰胺键
盐酸普鲁卡因胺虽不属于对氨基苯甲酸酯类药物，但结构及化学性质很相似
本类药物主要性质：
1.芳伯氨基的特性
（1）重氮化-偶合反应
（2）与芳醛缩合为Schiff碱
（3）易氧化变色
注:
盐酸丁卡因无此性质
2.水解特性
酯键或酰胺键容易水解，光、热或碱有促进作用，可利用水解产物进行鉴别
3.弱碱性（脂烃胺侧链）
与生物碱沉淀试剂生成沉淀
非水溶液滴定法测定含量
4.光吸收特性
5.有机碱的溶解特性
游离碱——油状液体或低熔点固体，溶于有机溶剂（苯佐卡因为白色结晶性粉末）
其盐酸盐——白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂
白色结晶性粉末
（二）酰胺类
醋氨苯砜
主要性质：
1.水解后显芳伯胺特性
酸性下水解，水解产物醋酸
水解速度与药物结构有关，利多卡因和布比卡因由于空间位阻难水解
2.弱碱性
脂烃胺侧链有叔胺氮原子，呈碱性，可与酸成盐，或与生物碱沉淀剂反应
3.酚羟基——与FeCl3呈色（对乙酰氨基酚）
4.与重金属离子发生沉淀反应
铜离子、钴离子
5.光吸收特性
二、鉴别试验
（一）芳香第一胺反应
又称重氮化-偶合反应
原理：
1.直接反应
苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠
2.酸水解后起反应
贝诺酯、对乙酰氨基酚、醋氨苯砜
3.盐酸丁卡因无芳伯氨基，在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应，但反应生成N-亚硝基化合物呈乳白色沉淀。
盐酸普鲁卡因Ch.P.（2010）
[鉴别]
（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。
对乙酰氨基酚Ch.P.（2010）
[鉴别]
（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。
亚硝基化反应：
（二）三氯化铁反应
原理：
酚羟基+FeCl3→蓝紫色
潜在酚羟基，经水解后与FeCl3反应
如：
对乙酰氨基酚
（三）水解产物的反应
酯键＋水→酸＋醇
例子：
1.盐酸普鲁卡因
2.苯佐卡因
盐酸普鲁卡因
△
例盐酸普鲁卡因Ch.P.（2010）
【鉴别】
（1）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。
2.苯佐卡因（碘仿反应）
黄色沉淀、臭气
例苯佐卡因Ch.P.（2010）
【鉴别】
（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。
（四）与重金属离子反应
1.与铜（钴）离子反应盐酸利多卡因
盐酸利多卡因
+CuSO4
Na2CO3
蓝紫色
三氯甲烷
黄色
其他药物在此条件下不反应
与钴离子反应
盐酸利多卡因
+CoCl2
酸性
亮绿色
2.羟肟酸铁反应盐酸普鲁卡因胺
2
例盐酸普鲁卡因胺Ch.P.（2010）
【鉴别】
（1）取本品0.1g，加水5ml，加三氯化铁试液与浓过氧化氢溶液各1滴，缓缓加热至沸，溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。
（五）制备衍生物测熔点
常见的生物碱沉淀剂：
K2HgI4KBiI4AuCl3I2-KI
CuSO4HgCl2K3Fe（CN）6
三硝基苯酚（苦味酸）硅钨酸磷钼酸
四苯硼钠雷氏盐（硫氰酸铬铵）鞣酸
H+
（六）UV
苯环的紫外吸收特性
（七）IR
1.栓剂的前处理
2.有机碱盐酸盐不能用溴化钾压片
例：
盐酸普鲁卡因采用氯化钾压片
（八）HPLC法
三、特殊杂质检查
（一）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查
杂质来源：
制备或贮藏过程中水解
盐酸普鲁卡因
水解
对氨基苯甲酸
脱羧
苯胺
（有色、毒性增加）
HPLC法
离子对色谱法
外标法
（二）盐酸丁卡因中有关物质的检查
以对丁氨基苯甲酸为对照品，TLC法检查
（三）对乙酰氨基酚中对氨基酚及有关物质的检查
对氨基酚的来源：
乙酰化不完全或贮藏不当发生水解
检查方法：
HPLC法
Ar—NH2Ar—N≡N+Cl－
HCl
NaNO2
1.原理
（一）亚硝酸钠滴定法
适用范围：
具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物
四、含量测定
芳香族硝基化合物，可还原后进行测定：
氯霉素
（1）加入适量的溴化钾
溴化钾起催化剂的作用
2.测定条件
第一步是控制步骤
Ar-NH2浓度↑NOCl↑反应加快
Ar-NH2+HCl→Ar-NH2·HCl成盐反应慢
K1>K2300倍
HBr较贵
（2）酸的种类及浓度
一般采用盐酸酸性，反应mol比1:
2，但实际用过量为1:
2.5~6
最常用
反应速度随酸种类的不同而不同：
νHBr>νHCl>νH2SO4，HNO3
价贵
过量盐酸加快重氮化反应速度
重氮盐在酸性溶液中稳定
防止生成偶氮氨基化合物
酸度过大阻碍芳伯氨基的游离
亚硝酸易分解
实际用量为1:
2.5~6
T，V
T，亚硝酸逸失，重氮盐分解
（3）温度
在室温下（10℃～30℃）进行滴定
（4）滴定方式与速度控制
为了避免滴定过程中HNO2的分解逸失，滴定速度先快后慢。
过快：
指示剂变色，终点提前
过慢：
HNO2的分解逸失
滴定方式：
滴定管尖端插入液面下2／3处，在搅拌下一次性放下大部分滴定液，近终点前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴定至终点。
3.终点指示
永停滴定法（Ch.P.）
外指示剂法（KI-淀粉）
电位法
内指示剂法（中性红）
终点指示方法
永停滴定法
原理：
在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加50mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计。
当用NaNO2滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。
当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应。
导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。
阳极：
阴极：
盐酸普鲁卡因Ch.P.（2010）
取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录ⅦA），在15～25℃，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。
每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2·HCl。
永停滴定法（附录ⅦA）
用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。
取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1→2）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂—铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。
永停滴定法（附录ⅦA）
取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（1→2）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂—铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。
（二）非水溶液滴定法
目的:
增大滴定突跃，使滴定顺利进行
非水酸量法
非水碱量法
盐酸丁卡因和盐酸利多卡因侧链烃胺
盐酸布比卡因侧链哌啶环
叔胺N有弱碱性
对乙酰氨基酚在稀碱性溶液中，在257nm波长处有最大吸收，中国药典用吸收系数法定量；
对乙酰氨基酚在甲醇-水溶液中，在244nm波长处有最大吸收，美国药典用对照比较法定量；
（三）UV法
对照法
（USP）
吸收系数法
（Ch.P.）
原料药——直接测定
制剂——滤除附加成分测定
（四）HPLC法
解释1.156？
第2节苯乙胺类药物的分析
盐酸麻黄碱
（二）主要性质：
1.弱碱性
有烃氨基侧链，仲胺氮，具有弱碱性
2.酚羟基特性：
与重金属离子呈色、易被氧化、易被取代
3.旋光性：
手性碳原子
4.芳伯氨基特性：
（盐酸克仑特罗）
5.溶解性：
游离碱溶于有机溶剂而其盐溶于水
二、鉴别试验
（一）与FeCl3反应
酚羟基紫色或紫红色
（二）氧化反应
被碘、过氧化氢和铁氰化钾等氧化呈色
亚硝基铁氰化钠△
（三）与亚硝基铁氰化钠反应
脂肪伯氨基
无醛丙酮,NaHCO3
红紫色
此为脂肪族伯胺专属反应，如重酒石酸间羟胺，可与含脂肪仲氨基的肾上腺素区别。
重酒石酸间羟胺
盐酸多巴胺
盐酸甲氧明
重酒石酸去甲肾上腺素
硫酸苯丙胺
（四）双缩脲反应
盐酸伪麻黄碱也有此反应
芳环侧链具有氨基醇结构
（五）UV与IR
（六）TLC与HPLC
三、特殊杂质检查
（一）酮体
来源：
原料剩余，即氢化不完全
氢化还原
酮体药物
310nm
有吸收
方法:
规定药物在310nm处的吸收度
310nm
无吸收
原理:
比较法
1——肾上腺素
2------酮体
（二）有关物质的检查
1.PC法
2.TLC法
3.HPLC法
四、含量测定
（一）非水溶液滴定法
常用于有机碱性药物的含量测定
测定条件：
冰醋酸、醋酸汞试液（醋酐）、高氯酸滴定液、结晶紫、电位法
（二）溴量法
原理：
盐酸去氧肾上腺素
＋3Br2
＋3HBr
Br2+2KI→2KBr+I2
I2+2Na2S2O3→2NaI+Na2S4O6
去氧肾上腺素
︰Br2︰
Na2S2O3
1︰3︰6
反应摩尔比
T=
CM
n
=3.395mg/ml
0.05×203.5
3
=
精密称取盐酸去氧肾上腺素0.1085g，置碘瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴滴定液（0.05mol/L）50ml，再加盐酸5ml,立即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10ml，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠滴定液（0.0982mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，消耗滴定液14.35ml，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗滴定液46.46ml。
每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相当于3.395mg的C9H13NO2.HCl。
液体制剂含量相当于标示量的百分数
192
（三）UV-Vis法
酚羟基呈色
Fe2+
芳伯氨基——重氮化-偶合呈色（如盐酸克仑特罗栓）
偶合剂：
碱性下用β-萘酚
酸性下用N-（1-萘基）-乙二胺
盐酸多巴胺注射液
本品为盐酸多巴胺的灭菌水溶液。
含盐酸多巴胺（C8H11NO2·HCl）应为标示量的93.0％～107.0％。
【含量测定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，用硫酸溶液（1→350）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸多巴胺对照品约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，用硫酸溶液（1→350）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，分别置100ml量瓶中，各加新制的硫酸亚铁－酒石酸盐溶液（取硫酸亚铁1g，加酒石酸钾钠2g与亚硫酸氢钠0.1g，用水稀释至1000ml）5ml，再加缓冲液（取醋酸铵50g，溶于20％乙醇1000ml中，并以氨试液调节pH值至8.5）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录ⅣA），在520nm的波长处分别测定吸光度为0.583和0.578，计算本品标示百分含量。
【规格】2ml:
20mg
（四）HPLC法
离子对色谱法
离子抑制色谱法
95:
85.下列药物中不能用亚硝酸
钠滴定法测定含量者
A.阿司匹林
B.对氨基水杨酸钠
C.对乙酰氨基酚
D.普鲁卡因
E.苯佐卡因
中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为
A.电位法
B.永停法
C.外指示剂法
D.内指示剂法
E.自身指示剂法
亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是
A.添加Br-
B.生成NO+·Br-
C.生成HBr
D.生成Br2
E.催化剂
96:
127.亚硝酸钠滴定法中，可用
于指示终点的方法有
A.自身指示剂法
B.内指示剂法
C.永停法
D.外指示剂法
E.电位法
75.以下那种药物中应检查对氨基
苯甲酸
A.盐酸普鲁卡因
B.盐酸普鲁卡因胺
C.注射用盐酸普鲁卡因
D.盐酸普鲁卡因胺片
E.盐酸普鲁卡因注射液
用盐酸普鲁卡因注射液配含盐酸普鲁卡因为2.5mg/ml的供试液，用对氨基苯甲酸对照品配30mg/ml的对照液；吸取上述两种溶液各10ml点样，用薄层色谱法检查有关物质。
供试液的杂质斑点与对照液的主斑点比较不得更深。
求该注射液中对氨基苯甲酸杂质的限量为多少？
精密称取对乙酰氨基酚0.0420g，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀。
精密量取此溶液5.0ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀。
照分光光度法，在257nm波长处测得吸收度为0.594。
按对乙酰氨基酚的吸收系数（）为715，求其百分含量。
（98.9%）
下列哪种反应可用于区别盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因
A、三氯化铁反应
B、重氮化—偶合反应
C、生物碱沉淀反应
D、与重金属离子反应
E、水解反应
试用化学方法区分下列药物
（1）对乙酰氨基酚
（2）贝诺酯
（3）苯佐卡因
（4）盐酸丁卡因
FeCl3反应
NaNO2-HCl
取磺胺甲恶唑片10片,重5.7640g，研细，精密称取0.5843g，按规定用亚硝酸钠滴定法测定含量，消耗亚硝酸钠滴定液（0.1020mol/L）19.37mL。
每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于25.33mg的磺胺甲恶唑，计算该片剂的含量相当于标示量的百分含量是多少？
（标示量为0.5g/片）
盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）
A.强酸
B.加入适量溴化钾
C.室温（10～30℃）下滴定
D.滴定管尖端深入液面
E.永停法指示终点
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