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1、07芳香胺类药物的分析pptConvertor第7章 芳香胺类药物的分析芳香胺类药物主要包括： 芳胺类 芳烃胺类 （苯乙胺类） 第1节 芳胺类药物的分析一、结构与性质结构特点：氨基直接连接在芳环上 对氨基苯甲酸酯类 酰胺类（一）对氨基苯甲酸酯类为常用局麻药：抗心律失常药 酯键酰胺键 盐酸普鲁卡因胺虽不属于对氨基苯甲酸酯类药物，但结构及化学性质很相似本类药物主要性质：1. 芳伯氨基的特性（1）重氮化-偶合反应（2）与芳醛缩合为Schiff碱（3）易氧化变色注: 盐酸丁卡因无此性质2. 水解特性酯键或酰胺键容易水解，光、热或碱有促进作用，可利用水解产物进行鉴别3. 弱碱性（脂烃胺侧链）与生物碱沉淀

2、试剂生成沉淀非水溶液滴定法测定含量4. 光吸收特性5. 有机碱的溶解特性游离碱油状液体或低熔点固体，溶于有机溶剂（苯佐卡因为白色结晶性粉末）其盐酸盐白色结晶性粉末，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂白色结晶性粉末（二）酰胺类醋氨苯砜主要性质：1. 水解后显芳伯胺特性酸性下水解，水解产物醋酸水解速度与药物结构有关，利多卡因和布比卡因由于空间位阻难水解2.弱碱性脂烃胺侧链有叔胺氮原子，呈碱性，可与酸成盐，或与生物碱沉淀剂反应3. 酚羟基与FeCl3呈色(对乙酰氨基酚)4. 与重金属离子发生沉淀反应铜离子、钴离子5. 光吸收特性二、鉴别试验（一）芳香第一胺反应 又称重氮化-偶合反应原理：1.直接反应苯佐

3、卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠2.酸水解后起反应贝诺酯、对乙酰氨基酚、醋氨苯砜3.盐酸丁卡因无芳伯氨基，在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应，但反应生成N-亚硝基化合物呈乳白色沉淀。盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。对乙酰氨基酚 Ch.P.（2010）鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试

4、液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。亚硝基化反应：（二）三氯化铁反应原理： 酚羟基+FeCl3 蓝紫色 潜在酚羟基，经水解后与FeCl3反应如：对乙酰氨基酚（三）水解产物的反应酯键水酸醇例子： 1. 盐酸普鲁卡因 2. 苯佐卡因盐酸普鲁卡因例 盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）【鉴别】（1）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。 2. 苯佐卡因（碘仿反应）黄色沉淀、臭气例 苯佐卡因 Ch.P.（2

5、010）【鉴别】（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。（四）与重金属离子反应1.与铜（钴）离子反应 盐酸利多卡因盐酸利多卡因+ CuSO4 Na2CO3 蓝紫色三氯甲烷黄色其他药物在此条件下不反应与钴离子反应盐酸利多卡因+ CoCl2 酸性亮绿色2. 羟肟酸铁反应 盐酸普鲁卡因胺2例 盐酸普鲁卡因胺 Ch.P.（2010） 【鉴别】（1）取本品0.1g，加水5ml，加三氯化铁试液与浓过氧化氢溶液各1滴，缓缓加热至沸，溶液显紫红色，随即变为暗棕色至棕黑色。（五）制备衍生物测熔点常见的生物碱沉淀剂： K2HgI4 KBi

6、I4 AuCl3 I2-KI CuSO4 HgCl2 K3Fe(CN)6 三硝基苯酚（苦味酸） 硅钨酸 磷钼酸四苯硼钠 雷氏盐（硫氰酸铬铵） 鞣酸H+（六）UV苯环的紫外吸收特性（七）IR1. 栓剂的前处理2. 有机碱盐酸盐不能用溴化钾压片例：盐酸普鲁卡因采用氯化钾压片（八）HPLC法三、特殊杂质检查（一）盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查杂质来源： 制备或贮藏过程中水解盐酸普鲁卡因水解对氨基苯甲酸脱羧苯胺（有色、毒性增加）HPLC法离子对色谱法外标法（二）盐酸丁卡因中有关物质的检查以对丁氨基苯甲酸为对照品，TLC法检查（三）对乙酰氨基酚中对氨基酚及有关物质的检查对氨基酚的来源：乙酰化不完全或贮

7、藏不当发生水解检查方法：HPLC法ArNH2 ArN N+Cl HClNaNO21. 原理（一）亚硝酸钠滴定法适用范围：具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物四、含量测定芳香族硝基化合物，可还原后进行测定：氯霉素（1）加入适量的溴化钾溴化钾起催化剂的作用2. 测定条件第一步是控制步骤Ar-NH2 浓度 NOCl 反应加快Ar-NH2+HCl Ar-NH2HCl 成盐反应慢K1 K2 300倍HBr较贵（2）酸的种类及浓度一般采用盐酸酸性，反应mol比1:2，但实际用过量为1:2.56最常用反应速度随酸种类的不同而不同： HBr HCl H2SO4 ，HNO3价贵过量盐酸 加快重氮化反应速度 重氮盐在

8、酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物酸度过大 阻碍芳伯氨基的游离 亚硝酸易分解实际用量为1:2.56T ， V T ， 亚硝酸逸失，重氮盐分解（3）温度在室温下（1030）进行滴定（4）滴定方式与速度控制为了避免滴定过程中HNO2 的分解逸失，滴定速度先快后慢。过快 ： 指示剂变色，终点提前过慢 ： HNO2 的分解逸失滴定方式：滴定管尖端插入液面下23处，在搅拌下一次性放下大部分滴定液，近终点前才提出滴定管，冲洗管尖，再缓缓滴定至终点。3. 终点指示永停滴定法（Ch.P.）外指示剂法（KI-淀粉）电位法内指示剂法（中性红）终点指示方法永停滴定法原理：在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电

9、极间加50mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计。当用NaNO2滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应。导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。阳 极： 阴 极：盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg 的C13H20N2O2HCl。永停滴定法（附录A）用作重氮化法的终点指示时，调节R1使

10、加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。永停滴定法（附录A）取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极

11、后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。（二）非水溶液滴定法目的:增大滴定突跃，使滴定顺利进行 非水酸量法 非水碱量法盐酸丁卡因和盐酸利多卡因侧链烃胺盐酸布比卡因侧链哌啶环叔胺N有弱碱性对乙酰氨基酚在稀碱性溶液中，在257nm波长处有最大吸收，中国药典用吸收系数法定量；对乙酰氨基酚在甲醇-水溶液中，在244nm波长处有最大吸收，美国药典用对照比较法定量；（三）UV法 对照法（USP）吸收

12、系数法（Ch.P.）原料药直接测定制剂滤除附加成分测定（四）HPLC法解释1.156？第2节 苯乙胺类药物的分析盐酸麻黄碱（二）主要性质：1.弱碱性有烃氨基侧链，仲胺氮，具有弱碱性2.酚羟基特性：与重金属离子呈色、易被氧化、易被取代3.旋光性：手性碳原子4.芳伯氨基特性：（盐酸克仑特罗）5.溶解性：游离碱溶于有机溶剂而其盐溶于水二、鉴别试验（一）与FeCl3反应 酚羟基 紫色或紫红色（二）氧化反应被碘、过氧化氢和铁氰化钾等氧化呈色亚硝基铁氰化钠 （三）与亚硝基铁氰化钠反应脂肪伯氨基无醛丙酮,NaHCO3红紫色此为脂肪族伯胺专属反应，如重酒石酸间羟胺，可与含脂肪仲氨基的肾上腺素区别。重酒石酸间羟

13、胺盐酸多巴胺盐酸甲氧明重酒石酸去甲肾上腺素硫酸苯丙胺（四）双缩脲反应盐酸伪麻黄碱也有此反应芳环侧链具有氨基醇结构（五）UV与IR（六）TLC与HPLC三、特殊杂质检查（一）酮体来源：原料剩余，即氢化不完全氢化还原酮体 药物310nm有吸收方法: 规定药物在310nm处的吸收度310nm无吸收原理:比较法1 肾上腺素 2 - 酮体（二）有关物质的检查1. PC法2.TLC法3.HPLC法四、含量测定（一）非水溶液滴定法常用于有机碱性药物的含量测定测定条件：冰醋酸、醋酸汞试液（醋酐） 、高氯酸滴定液、结晶紫、电位法（二）溴量法原理：盐酸去氧肾上腺素 3Br2 3HBrBr2 + 2KI 2KBr

14、+ I2I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6去氧肾上腺素 Br2 Na2S2O3 1 3 6反应摩尔比T = CM n = 3.395 mg/ml0.05203.53= 精密称取盐酸去氧肾上腺素0.1085g，置碘瓶中，加水20ml使溶解，精密加溴 滴定液（0.05mol/L）50ml，再加盐酸5ml,立即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶 塞，加碘化钾试液10ml ，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠滴定液(0.0982mol/L)滴定，至 近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，消耗滴定液14.35ml，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗滴定液46.46ml。每

15、1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.395mg 的C9H13NO2.HCl。 液体制剂含量相当于标示量的百分数192（三）UV-Vis法酚羟基 呈色Fe2+芳伯氨基重氮化-偶合呈色（如盐酸克仑特罗栓）偶合剂：碱性下用-萘酚酸性下用N-（1-萘基）-乙二胺盐酸多巴胺注射液 本品为盐酸多巴胺的灭菌水溶液。含盐酸多巴胺(C8H11NO2HCl)应为标示量的93.0107.0 。 【含量测定】 精密量取本品10ml，置100ml 量瓶中，用硫酸溶液(1350)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸多巴胺对照品约0.1g，精密称定，置 100ml 量瓶中，用硫酸溶液(1350)溶解并稀释至

16、刻度，摇匀，作为对照品溶液。 精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml ，分别置100ml 量瓶中，各加新制的硫酸亚铁酒石酸盐溶液（取硫酸亚铁1g，加酒石酸钾钠2g与亚硫酸氢钠0.1g，用水稀释至1000ml）5ml ，再加缓冲液（取醋酸铵50g ，溶于20乙醇1000ml中，并以氨试液调节pH值至8.5 ）稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录A），在520nm 的波长处分别测定吸光度为0.583和0.578，计算本品标示百分含量。 【规格】 2ml:20mg （四）HPLC法离子对色谱法离子抑制色谱法95:85.下列药物中不能用亚硝酸 钠滴定法测定含量者 A.阿司匹林 B.对氨基水杨

17、酸钠 C.对乙酰氨基酚 D.普鲁卡因 E.苯佐卡因中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为 A.电位法 B.永停法 C.外指示剂法 D.内指示剂法 E.自身指示剂法亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是 A. 添加Br- B. 生成NO+ Br- C. 生成HBr D. 生成Br2 E. 催化剂96:127.亚硝酸钠滴定法中，可用 于指示终点的方法有 A.自身指示剂法 B.内指示剂法 C.永停法 D.外指示剂法 E.电位法 75.以下那种药物中应检查对氨基 苯甲酸 A.盐酸普鲁卡因 B.盐酸普鲁卡因胺 C.注射用盐酸普鲁卡因 D.盐酸普鲁卡因胺片 E.盐酸普鲁卡因注射液用盐酸普鲁卡因注射液

18、配含盐酸普鲁卡因为2.5mg/ml的供试液，用对氨基苯甲酸对照品配30mg/ml的对照液；吸取上述两种溶液各10ml点样，用薄层色谱法检查有关物质。供试液的杂质斑点与对照液的主斑点比较不得更深。求该注射液中对氨基苯甲酸杂质的限量为多少？精密称取对乙酰氨基酚0.0420g，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀。精密量取此溶液5.0ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀。照分光光度法，在257nm波长处测得吸收度为0.594。按对乙酰氨基酚的吸收系数（ ）为715，求其百分含量。（98.9%）下列哪种反应可用于区别盐酸普鲁卡

19、因与盐酸丁卡因 A、三氯化铁反应 B、重氮化偶合反应 C、生物碱沉淀反应 D、与重金属离子反应 E、水解反应试用化学方法区分下列药物 （1）对乙酰氨基酚 （2）贝诺酯 （3）苯佐卡因 （4）盐酸丁卡因FeCl3反应NaNO2 - HCl取磺胺甲恶唑片10片,重5.7640g，研细，精密称取0.5843g，按规定用亚硝酸钠滴定法测定含量，消耗亚硝酸钠滴定液(0.1020mol/L)19.37mL。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于25.33mg的磺胺甲恶唑，计算该片剂的含量相当于标示量的百分含量是多少？（标示量为0.5g/片）盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ ABCDE ）A. 强酸B. 加入适量溴化钾C. 室温（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示终点