硝酸盐类药物的规范应用全文.docx

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硝酸盐类药物的规范应用全文

硝酸盐类药物的规范应用（全文）

一、　　　 硝酸盐类药物的应用历史

1、1846年　第一次合成NTG——用于合成炸药

2、1867年　第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet　July27,1867）

3、1879年　第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）

4、1950年　第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市 

5、1970年　新适应症——心力衰竭、心肌梗塞

6、1978年　第一个5-ISMN”elantanÒ”long上市

7、1980年 发现新的硝酸酯药理作用:

抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.

8、1987年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：

NO供体药物

9、1992年 被美国Science杂志选为当年的明星分子（Moleculeoftheyear）

10、1998年 NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“

11、1999年 德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会

12、2010年 中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。

二、　　　 硝酸盐类药物的作用机制

硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。

目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。

形成NO的可能步骤为：

首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。

NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。

cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。

最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖cGMP，而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。

Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。

也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。

三、　　　 硝酸盐类药物的血液动力学效应

硝酸盐的血流动力学效应和减少心肌缺血作用是通过其扩张容量血管和传输动脉实现的。

 PCP=Pulmonarycapillarypressure肺毛细血管压

PAP=Pulmonaryarterialpressure肺动脉压

四、抗心肌缺血治疗的原理

1、扩张动脉：

大剂量时还可以扩张小动脉，减低外周血管阻力，降低后负荷，随之降低室壁肌张力和氧耗，恢复心脏的氧供需平衡。

2、扩张静脉：

小剂量扩张静脉，降低静脉回流，从而降低心脏的前负荷，降低心室舒张末期压力和容量，进而减少心脏做功

3、扩张冠状动脉：

硝酸盐能明显扩张较大的心外膜血管及狭窄的冠脉和侧支血管，使血流再分配，增加缺血冠脉血流；

4、降低交感神经张力，降低心率和心肌收缩力，降低心肌耗氧

5、抑制血小板活性。

五、剂量依赖性的血管舒张效应

1、小剂量：

大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP¯

　 -回心血量下降

　 -心室容积下降

　 -左心室灌注压、收缩压下降

　 -心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）

　 -心肌前负荷下降

　　　　　　　　心肌氧需求量（MVO2）↓↓

　　　2、中剂量：

选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管

　 -心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张

　 -有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧

　 - 扩张侧枝血管

　 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区

　 - 避免“窃血”现象

　　　　　　 血流的重新分布:

改善缺血区灌注

　　　3、大剂量：

阻力小动脉扩张，使血压下降

　 -心脏后负荷下降

　 -心肌氧需求量进一步下降（MVO2）

　　 伴随的负效应

　 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加

　 - 增加氧耗量 

六、硝酸酯类药物的分类及代表

（一）硝酸酯类药物的分类及代表

1、硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）

2、二硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）：

消心痛，异舒吉（注射液）

3、单硝酸异山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：

依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定

戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：

已很少应用

4、戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：

已很少应用

（二）常用硝酸酯类药物的特点

1、硝酸甘油：

1）易吸收，生物利用度高（80％）；肝脏首过效应严重（＜10％）；

2）起效快（2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）；

3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。

4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接静脉注射。

5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;

6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。

2、硝酸异山梨酯（消心痛）：

1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 

　　　20％-25％；舌下含服生物利用度约60％。

2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时；

　　　缓释片约60min起效，作用可持续12h；

　　 舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。

3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。

3、单硝酸异山梨酯：

1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100％；

2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；

　　 主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。

肾功能受损对本药清除无影

　　 响，且由血液透析清除。

3）平片：

30-60min起效，作用持续3-6h；

　　 缓释片：

60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。

4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明

　　 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后

　　 期药物蓄积效应。

不宜使用静脉剂型。

硝酸酯类代表药物的药代动力学特点比较

硝 酸 甘 油

二 硝 酸 异 

山 梨 酯

5－ 单 硝

起 效 时 间

1-3mins.l.

1-5mins.l.

15-30minoral.

10-15minoral

清除半衰期

2-4 min

30－40 min

4－5 h

首 过 代 谢

强

有

无

生物利用度

＜1％ oral

20－30％oral

100％ oral

55％t.d.s. 100％i.v.

40—60％s.l.

活 性 代 谢 产 物

无

2-ISMN，5-ISMN

无

脂 溶 性

依次减弱

剂　　型

口服、舌下、贴膜、静脉、外用膏

口服（速释）舌下、静脉

喷雾剂

口服

口服缓释

注：

s.l.含服；oral：

口服

七、应用适应证

1、冠心病

 ⑴急性冠脉综合征

1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等；

2）硝酸甘油：

含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10mg/min，每3-5min以5-10mg/min递增剂量，一般不超过200mg/min。

应间断用药。

3）检测血压。

尽可能加用改善预后的b-受体阻滞剂和/或ACEI。

当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为b-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。

4）临床试验：

多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％；溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡。

⑵慢性稳定型心绞痛

1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选b-受体阻滞剂。

只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或钙通道阻滞剂。

临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞痛治疗。

2）b-受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。

⑶无症状心肌缺血

1）无症状心肌缺血临床常见。

研究表明，接近80％-100％的

　　 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。

2）联合应用b-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进

　　　行长期抗缺血治疗。

2、心力衰竭

⑴急性心力衰竭；--慢性心力衰竭

1）急性心力衰竭：

机制：

扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作为起始剂量，最高可增至200μg/min。

2）慢性心力衰竭：

a.b-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b.左心室射血分数正常的舒张性心功能不全。

3、高血压危象和围手术期高血压

1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。

2）方法：

硝酸甘油5μg/min开始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100μg/min，切忌使血压急剧过度下降。

八、禁忌症

1、对硝酸酯过敏；

2、急性下壁合并右室心肌梗死；

3、收缩压＜90mmHg的严重低血压状态；

4、肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；

5、重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；

6、心脏压塞或缩窄性心包炎；

7、已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）；

8、颅内压增高者。

九、下列情况亦应慎用

1、循环低灌注状态

2、心室率＜50次/分，或＞110次/分；

3、青光眼；

4、肺心病合并动脉低氧血症；

5、重度贫血。

十、不良反应

1、头痛：

最常见，呈剂量和时间依赖性；减小初始剂量，或剂量减半后可明显减少头痛的发生率。

阿司匹林可使之有效缓解。

2、面部潮红。

3、低血压：

可伴随出现头晕、恶心、心悸等。

4、舌下含服硝酸甘油可引起口臭。

5、少见皮疹。

6、长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。

十一、硝酸酯耐药性、机制及预防

（一）定义：

是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱甚至消失的现象。

1、假性耐药：

发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。

2、真性耐药（亦称血管性耐药）：

最普遍，发生于长期（＞3天）连续使用后引起血管结构和功能的改变。

3、交叉性耐药：

是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用。

（二）机制

具体不完全明确，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。

（三）、预防方法

1、小剂量、间断使用，每天至少有6-8h的药物“真空期”；

2、有研究表明，巯基供体类药物、b-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。