热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用.docx
《热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的复杂作用
热休克蛋白70在脑缺血中对细胞凋亡和炎症信号转导调节的作用
周玉第段满林
210002南京军区南京总医院麻醉科
摘要:
尽管热休克蛋白已经被研究了数十年,但是其在各种疾病中细胞内和细胞外新的功能不断被发现。
热休克蛋白与各种蛋白相互联系并发生作用,他们可以迅速对应激作出反应,在没有新的蛋白质合成的情况下快速改变细胞内的生理环境。
这篇综述主要重点阐述HSP70家族,并且特别提及具有可诱导功能的HSP72在脑缺血中的作用。
总的来说,通过多节点抑制细胞凋亡和上调细胞存活信号转导,HSP70具有净促存活效应。
HSP70既具有抗炎效应也具有促炎效应,这取决与细胞类型,内环境以及存在胞内和胞外的具体位臵。
胞内效应通常是通过抑制NF-KB信号转导发挥抗炎效应。
胞外效应可以导致炎症细胞因子的生成或者诱导和调节免疫细胞和降低炎症反应。
热休克蛋白又叫应激蛋白,能够被各种应激反应诱导产生,包括比如高热,并且他们的蛋白序列从细菌到人类都是高度保守的。
HSP70家族能够以ATP依赖的形式促进新合成多肽的折叠,它在维持蛋白质折叠活力稳定和细胞之间蛋白质与蛋白质的相互作用,并且抑制蛋白质的聚集发挥着重要作用。
这些功能可以合起来称为伴侣功能。
通过与一系列共同伴侣蛋白和客户蛋白相互作用,组成型和诱导型HSP蛋白可以调节其他蛋白的功能,以及信号破布反应。
这些蛋白之间的相互作用允许细胞在没有新蛋白质合成的情况下对各种应激源以及细胞内外环境的改变迅速作出反应,尽管应激蛋白的合成提供了接下来的反应。
HSP基于分子量的不同被分成不通的家族。
HSP在细菌中是以单一拷贝基因的形式出现的,而在真核生物当中通常是以多拷贝基因形式出现的。
HSP70家族的成员很久被认为具有细胞保护效应。
HSP70家族至少有12个成员组成.最熟悉的成员是热诱导形式HSP70/72,组成型表达形式Hsc70/Hsp73/Hsc73,内质网形式Grp78/BiP,以及Hsp75/mtHsp70/mortalin主要定位与线粒体,在这些成员中,细胞溶质诱导的HSP72在介导细胞保护效应和抗凋亡效应以及免疫调节效应到目前为止是被研究的最为深入的。
HSP72在实验卒中模型,脓毒症,ARDS,肾衰以及心肌缺血模型当中表明具有减低器官损伤,并且在一些情况下可以改善预后。
在剔除小鼠HSP70.1/3基因与预后更差相关。
除了它们在细胞内的保护效应和抗凋亡作用,HSP家族在胞外信号转导亦起作用。
我们使用HSP70参考整个家族,以HSP70为例,要么是HSP72要么是HSP73与HSP70相关,因为一些报道和一些抗体不能够区分这两种细胞溶质蛋白家族成员,尽管大多数研究关注应激诱导形式HSP72.
临床研究已经开始鉴别HSP70与各种疾病预后之间的相关性研究。
有报道在脓毒症的病人中外周淋巴细胞诱导HSP72产生的能力呈现下降。
血清高水平的HSP72与创伤和炎症脓毒症病人预后改善相关。
许多研究开始评价HSP70在心梗和心脏搭桥手术中表达,并且发现在所有病人中HSP70的表达都显著增加。
因此逐渐增加的HSP70水平预示着组织损伤,但是也表明机体成功处臵了这些应激反应,并且这些反应与组织保护和预后改善相关。
HSP70似乎参加了在危重病人和围术期的病人中保护器官免于器官功能障碍。
通过基因治疗过度表达这些基因或者通过化学诱导这些应激反应正潜在成为多器官系统缺血的治疗的手段,比如通过在一些危重病人中使用谷氨酸增加HSP70的水平,在这篇综述中,我们接下来主要关注的是一些脑缺血方面的数据。
HSP72与脑缺血后细胞死亡信号转导
HSP72一直表明具有神经保护作用从动物脑缺血模型到细胞培养的卒中模型。
尽管这些保护机制起初归功与其伴侣功能（比如维持和修正蛋白质的折叠和阻止蛋白质的聚集）近来一
1
些研究工作表明,HSP72直接干扰细胞死亡途径:
比如细胞凋亡和坏死,并且调节炎症反应。
细胞程序性死亡通过多种途径出现。
凋亡主要是两种途径:
内源性途径主要是由应激和和胞内环境改变激活,它主要依赖与线粒体释放促凋亡分子,开发线粒体通透性转换孔MPTP,激活凋亡级联反应。
第二个经典途径是是外源性途径,通过激活胞膜上面的死亡受体,激活此途径。
这些信号最终激活凋亡蛋白酶8,并且不依赖于内源性途径,但是也可以通过内源性途径激活。
此外不依赖凋亡蛋白酶形式的细胞死亡也已经被描述,剔除HSP70基因能够触发不依赖凋亡蛋白酶的细胞死亡。
HSP72降低线粒体依赖的凋亡转导
线粒体在细胞坏死和细胞凋亡当中都处于中心环节,细胞死亡的形式取决与损伤的严重程度。
细胞死亡结果反应了信号破布反应的激活通过应激和凋亡刺激物。
在许多情况下,严重的脑缺血使得线粒体不能够生成ATP,这导致了细胞的坏死。
发生在全脑和局灶性脑缺血中的线粒体的改变,促使了细胞死亡,这其中包含线粒体呼吸功能的改变以及生成活性氧和线粒体通透性转换孔MPTP的改变,从而膜间隙释放一些调节信号分子。
脑缺血后激活内源性的线粒体途径已经在新生儿和成人模型当中通过释放细胞色素C证实。
细胞色素C从线粒体转移到胞质,并且与CED-4同源体APAF-1dATP组成凋亡小体,并且激活凋亡蛋白酶9,凋亡蛋白酶9激活凋亡蛋白酶3,（凋亡的最终执行者之一,还有像凋亡蛋白酶2,6,8和10）凋亡蛋白酶3激活的DNA酶,它能够将DNA切成片段。
凋亡蛋白酶3和9已经在全脑和局灶性缺血模型中表明在神经细胞死亡中发挥关键作用,并且凋亡蛋白酶3依赖的凋亡途径在新生儿当中比在成人中更明显。
脑缺血中,下游的凋亡蛋白酶切除各种底物蛋白,包括聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶PARP.
HSP70通过影响凋亡级联反应的不同步骤（图一）。
HSP72与程序性死亡上游基因元件相互作用,以及潜在的与下游线粒体发生作用。
HSP72在新生儿和成人缺血当中能够抑制细胞色素C,并且抑制凋亡诱导因子转移到胞核内,因而可以减轻脑缺血的损伤在成人和新生儿缺血模型中。
许多研究关于HSP72在脑缺血中这一效应通过转基因小鼠过度表达这一基因表现出来。
这些在脑缺血中的效应与在其他器官系统作用表现一致,比如HSP72能够抑制凋亡蛋白酶9募集凋亡小体,目的是与凋亡诱导因子分隔。
HSP72也能够抑制促凋亡蛋白Smac/DIABLO从肌细胞线粒体中释放出来。
线粒体Hsp70/Hsp75/mortalin能够帮助维持线粒体电位的稳定,这将有助于维持线粒体的功能和线粒体蛋白的进入。
许多研究者假定HSP75阻止在复合物III和IV的电子泄露,从而接下来减少细胞色素C从线粒体膜中的释放,因而避免增加稳态复合物IV的呼吸率和由此诱导的细胞色素C相关的凋亡.在星型胶质细胞中过度表达HSP75能够降低它们在氧葡萄糖剥夺（体外缺血模型）——OGD中的易损性,在应激细胞中维持更高水平的ATP。
在星型胶质细胞过度表达的HSP72与减低ROS的形成以及更好的维持线粒体电位相关,并且能够更好的维持谷胱甘肽水平。
在心肌细胞中,过度表达的HSP72能够提高线粒体抗氧化酶SOD的活力。
HSP72和凋亡调节者BCL-2家族
病毒载体介导的HSP72的过度表达与增加脑细胞中BCL-2蛋白的水平相联系。
BCL-2蛋白是一个关键的抗凋亡蛋白,它表达的增加能够阻止cytC和AIF的释放,从而减少凋亡的激活。
BCL—2家族中促凋亡和抗凋亡的平衡决定了细胞是否凋亡通过调节MPTP。
在转基因的BCL-2小鼠能够减低局灶性脑缺血的梗死面积,然而在剔除BCL-2基因的小鼠则能够增加脑梗死面积。
因此增加HSP72表达能够减低上游线粒体在脑缺血当中诱导细胞凋亡通过直接或者间接增加BCL-2水平。
HSP72能够抑制热诱导的细胞凋亡基于通过抑制BCL-2家族BAX的转移,因而阻止促凋亡因子从线粒体的释放。
HSP72通过减低APAF_1的活力,它是被用来是激活凋亡小体和凋亡蛋白酶9,这在STEEL的研究中同样证实,他证实了HSP72与APAF_1缺乏直接作用。
HSP72和细胞死亡信号中转录因子的调节
HSP72通过这个路径激活转录因子调节细胞死亡是非常重要的。
实验已经表明HSP72能够抑制C-JUNN基末端JNK激酶脱磷酸作用,因此阻止其激活。
激活JNK激酶磷酸化转录因子
C-jUN从而上调特定蛋白的合成。
JNK的激活在神经元细胞中发挥着直接和间接的作用,因此被建议作为卒中治疗的靶点。
JNK触发凋亡牵涉到FAS受体,TNF超家族的膜受体,此外其在没有生长因子显著诱导神经元细胞的凋亡。
JNK激酶是MAPK家族的成员之一。
这些激酶组成了胞内信号传导的中心成员之一,并且常决定了细胞是凋亡还是分化或者存活。
JNK激酶信号转导在CNS中并不是全是促进细胞凋亡。
在CNS中有与其他组织比较高水平的基础JNK信号.越来越多的证据表明上游JNK的激活导致细胞凋亡牵涉到转录和线粒体机制。
在缺血卒中事件中,实验局灶性脑缺血模型C-JUN磷酸化共同定位与末端脱氧核苷酰酶酸转移酶用dUTP标记定位在缺血半暗带区域。
接下来的实验表明缺乏JNK-3的小鼠能够增加其对全脑缺血缺氧的耐受。
JNK3的缺陷导致在卒中后BIM和FAS表达的减少,并且在OGD实验中减少了海马神经元细胞细胞色素C的释放。
此外,缺乏JNK通路主要蛋白JIP1增加了机体对谷氨酸兴奋性毒性的抵抗,并且减少了局灶性缺血模型中脑梗死面积。
这些研究表明在缺血半暗带区域JNK信号通路决定了处于濒临危险的神经元细胞是死亡还是存活。
HSP72也与拓扑异构酶相互作用,后者也是凋亡的调节者。
它们之间的相互作用不依赖与结合ATP区域。
HSP72也是抗凋亡的促存活AKT激酶和蛋白激酶B的效应分子,并且在上游与和转录因子KB相互作用,减少其激活,接下来将要叙述。
HSP72和炎症
HSP72在脑缺血后对炎症反应的调节亦起作用。
炎症能够加剧缺血卒中导致的损伤。
炎症反应包括激活缺血区域残留的小胶质细胞和星型胶质细胞,此外也促进周边炎症细胞的聚集。
炎症和伴随炎症细胞释放的活性氧和活性氮将加剧缺血卒中的损伤。
通过阻止中性粒细胞与CD11/18的抗体结合减少局灶性缺血的损伤,这显著与减少中性粒细胞浸润有关。
周边白细胞的聚集加剧了BBB的破坏。
HSP70蛋白家族在调节这些反应当中起着至关重要的作用。
HSP72和炎症因子
细胞内的HSP72具有很大程度上的抗炎作用。
它能够阻止炎症因子TNFα和IL-1的释放。
小鼠在遭遇热休克后能够保护在给予高剂量的TNF后通常致死性的炎症反应,然而在小鼠缺乏HSP70.1基因时则没有此保护作用。
在糖尿病模型当中,脂质体运输的HSP72蛋白能够保护胰腺β细胞免于IL1诱导的损伤。
然而,这种对炎症反应的保护是要付出代价的,因为它能够使细胞在TNF刺激下更易于凋亡。
除了调节炎症因子反应之外,HSP72也下调自身蛋白合成。
在人巨噬细胞中过度表达的HSP72能够阻止脂多糖诱导的TNF,IL-1,IL-10,和IL-12的生成。
在局灶性脑缺血当中,过度表达的HSP72与减少TNF和ILβ有关,这可能反应了NF-κB激活的减少。
HSP72和iNOSNADPH氧化酶基质金属蛋白酶
HSP72可能通过多种途径减少活性氧的生成。
炎症反应通过iNOS和NADPH使得ROS生成增加。
小鼠缺乏iNOS基因对脑缺血产生保护作用相对于野生型来说。
高水平的NO与超氧化物形成过（氧化）亚硝酸盐,具有强烈氧化毒性。
然而,iNOS能够促进缺血中神经元发生,HSP72能够抑制神经胶质细胞在暴露与细菌脂多糖诱导的iNOS激活。
NADPH氧化酶是炎症诱导的超氧化物来源之一。
NADPH氧化酶能够导致吞噬细胞的呼吸爆发。
近来研究表明它能够在神经元和神经胶质细胞起作用。
神经元NADPH氧化酶在细胞老化和低血糖损伤中亦得到提示。
热休克诱导的HSP72能够降低中性粒细胞NADPH氧化酶的活性,提高SOD,它能够清除超氧化物。
HSP72也与调节基质金属蛋白酶相关。
基质金属蛋白酶参与细胞外基质的重构,它们也与脑缺血后BBB的破坏和出血相关。
同野生型培养的细胞比较,HSP72在OGD实验中培养的星型胶质细胞中过度表达能够下调MMP9的表达,这与HSP72参与调节炎症反应是一致的。
HSP72和NF-κB
在很多情况下,HSP调节细胞内的炎症反应归功与调节NF-κB.NF-κB家族的转录因子在启动炎症反应起关键性的作用。
NF-κB由四种功能相关的蛋白组成一个聚合体。
研究的最为深入的p50/p65异源二聚体,并且定位与胞浆与抑制性NF-κB相互作用。
抑制性NF-κB激酶复合物导致抑制性NF-κB的磷酸化作用,从而到导致普遍的抑制性NF-κB的降解。
游离型的NF-κB移位到核内,参与诱导炎症和免疫反应的多基因表达,比如TNF,IL-1,iNOS,MMP9的表达。
HSP72能够抑制NF-κB对于炎症反应和其他刺激导致的移位到核内。
过度表达HSP72的小鼠能够减少缺血后F-κB的激活。
这种降低NF-κB激活的完成可能是直接通过其与NF-κB蛋白的相互作用或者与NF-κB这条炎症通路其他蛋白作用的结果。
GuzhovaHSP72能够与NF-κB家族三个成员（p65,
p50,andc-Rel）共同免疫沉淀下来,但是与抑制性NF-κB则不能。
Feinstein证实HSP72能够减少NF-ΚB家族p65在核质的聚集。
Wong证实热休克或者HSP72能够减少抑制性NF-κB的降解,从而减少NF-κB的激活。
LATER研究抑制性NF-κB激酶复合物中γ亚单位与HSP72的关系。
HSP72
能够与NF-κB上游的诱导因子发生直接的关系,近来另外一个研究表明HSP72与NF-κB和抑制性NF-κB复合物有关系并且稳定这一复合物可能是机制之一。
CHEN发现HSP72与TNF受体相关的蛋白6有直接关系。
在脂多糖和IL1诱导激活的NF-κB通路上面TNF受体相关的蛋白6是一个关键的物质。
HSP72阻止这种普遍抑制性NF-κB激酶复合物的激活。
这可能是HSP72能够在NF-κB通路多水平抑制其激活或者减少其激活。
同样可能不依赖与其炎症效应,NF-κB与细胞的存活和下游AktandRIP-1激酶紧密联系。
尽管有报道被神经酰胺激活的NF-κB能够诱导细胞凋亡,但是大多数研究报道表明其具有抗凋亡作用。
胞外的HSP70蛋白家族
尽管目前许多研究阐述了HSP70蛋白家族的胞外功能,但是研究仍然没有很清楚证实
Hsp72/Hsc73从细胞内释放出来。
HSP的胞外功能和其如何释放的机制正在成为当前研究热点。
其中最初的一篇报道表明胞外的HSP70释放是在CNS中进行的,暴露与高热的环境下,热休克相关蛋白沿着神经胶质细胞鞘的轴突生成。
这些蛋白转移到神经胶质细胞鞘的轴突内部。
来自于各个实验室的研究表明Hsp72/Hsc73从星型胶质细胞和施万细胞释放出来,并转移到临近神经元或者轴突内。
文献已经证明HSP70可以从非神经元细胞释放出来,这其中包括上皮细胞,小鼠胚胎细胞,B淋巴细胞树突状细胞成熟红细胞和肿瘤细胞。
HSP70和抗HSP70抗体已经在人类的血清中分离出来。
至此,胞外HSP70蛋白的水平与许多疾病和病理状态有关,正如前面介绍的一样,尽管在一些例子中Hsp72/Hsc73不能够被区分出来。
当前研究认为在生理情况下HSP70也能够被释放出来,这也在濒死的细胞中发现,并且对各种各样的受体起作用。
胞外HSP70释放的机制
由于Hsp72/Hsc73对于膜靶点没有前导序列,或者定位与膜囊泡的分泌途径,所以可选择的胞外释放机制都被提了出来。
其中一个假说是从溶酶体释放出来。
溶酶体抑制剂表明能够抑制Hsp72的释放,以及与其释放相关的细胞表明LAMP1蛋白的表达,尽管其他研究者发现Hsp72对溶酶体抑制剂没有反应。
在当前看来,Hsp72被外源体释放出来得到最多的证据支持。
外源体是一种膜包裹囊泡,里面包含有各种细胞溶质蛋白,其中保护Hsp72/Hsc73蛋白以及膜内在蛋白。
一些研究者发现一种脂质化合物,它是细胞膜上面是一种神经鞘脂类富含胆固醇的微结构区域,它在HSP70的释放当中起作用。
相反的其他的研究者发现脂质化合物或者其经典的分泌途径的降解对HSP72的释放没有作用。
胞外HSP72的效应
如果这儿有HSP70释放的生理机制,那么这些胞外蛋白肯定尤其生理功能。
尽管HSP从濒死的细胞中释放出来作为一种死亡信号,若是从存活的细胞中释放出来能够做为应激反应成功的信号,或者作为调节和信号的作用。
许多研究表明胞外的HSP72能够诱导细胞因子的释放,其中包括促进单核细胞TNFIL6IL1β的释放。
其它的研究报到这对这一结论提出质疑,在一些情况下对于受污染的脂多糖的反应,能够潜在的诱导细胞因子的释放。
胞外HSP72诱导细胞因
子的释放被发现在介导TLR2和TLR4受体激活上游的NF-κB发现。
这与前面提到的抑制NF-κB的激活观察到HSP72在脑缺血后过度表达相比较,那可能是胞内效应导致的
TLR4受体启动了由革兰阴性菌脂多糖触发的信号破布反应,然而TLR2受体启动了由革兰阳性菌支原体酵母螺旋菌脂蛋白触发的信号破布反应。
HSP7O在脂多糖诱导的反应中的作用已经被分辨出来。
脂多糖诱导的这一复合物激活的具体机制仍然在研究中,研究脂多糖的移动性和胞浆膜上相关受体建议表明HSP70和HSP90固定在胞浆膜上面,在启动脂多糖与CD14的暂时相互作用,共同定位于脂多糖和TLR4受体。
因此脂多糖的信号反应被许多复合物介导包括HSP70.复合物的组成决定了是否是诱导或者抑制免疫反应。
在一些文献中,在一定程度上HSP70直接与TLR2和4结合,是否这些受体与HSP70相互作用取决与高亲和力。
Arise研究表明了Hsp72/Hsc73与脂质体的直接关系。
文献表明Hsc73渗入到脂质双分子层里面,形成ATP依赖的阳离子通道。
这些研究者表明Hsc73和Hsp72能够使脂质体和磷脂酰丝氨酸相互聚集。
尽管磷脂酰丝氨酸通常在胞浆膜的溶质表明,但是其也出现在凋亡细胞的表明。
Hsp72/Hsc73能够与磷脂酰丝氨酸在死亡细胞表面相互作用促进细胞死亡。
摄取胞外的HSP72被认为是通过细胞表明的受体。
HSP72被发现与细胞表明来两个主要蛋白家族的蛋白相互作用,他们是清除受体家族LOX-1和SR-A和自然杀伤家族C型凝集素。
这些蛋白能够介导HSP72从胞外摄取到胞内去。
胞外的HSP72被广泛研究用于通过MHC主要组织相容性（抗原）复合物递呈抗原细胞的功能,这一功能对以识别肿瘤细胞很重要。
胞外的HSP72对于激活自然杀伤细胞的活性很重要。
被HSP70介导的自然杀伤细胞的活性是通过与C型凝集素受体CD94和粘附与CD56分子。
有趣的是,对体外活体给予HSP70能够促进伤口愈合通过刺激巨噬细胞的吞噬活性;在一些长期慢性炎症疾病当中,HSP70能够阻止或者暂停炎症反应促进抗炎因子的产生。
预先给予HSP70能够减轻由脂多糖诱导的单核细胞反应。
因此,对于胞外HSP70的功能已经描述了很多,包括对神经元的保护和调节免疫细胞的功能.
胞外HSP70和心血管疾病
炎症在心血管疾病中的重要性被逐渐认识,具有免疫调节效应的HSP70与其相关性逐渐增加.血清HSP70的增加能够减轻动脉粥样硬化的发展进程。
在冠心病的病人的研究调查中观察到在显著增加的HSP70水平在冠脉造影的时候没有发现冠心病。
并且疾病的严重程度与血清
HSP70水平成负相关。
尽管更高水平的HSP70与降低动脉粥样硬化发生相联系,但是HSP72是心肌梗死的时候释放出来,在急性心梗的病人当中血清HSP72的水平比心绞痛的病人更高。
胞外HSP72的水平与IL6和IL8相关。
在动脉粥样硬化的病人当中,内皮细胞被激活,巨噬细胞释放各种炎症因子。
氧化性LDL聚集与巨噬细胞,Svensson发现氧化性LDL被巨噬细胞释放出来增加了HSP72的水平,并且HSP72能够诱导幼稚的巨噬细胞生成IL1β和IL12。
然而升高的血清HSP72与冠脉内膜较慢的变厚有关,因此也具有一定的促炎症效应。
HSP72在脑动脉粥样硬化和卒中的作用仍然是复杂的。
结论
许多研究支持HSP72在脑缺血后脑保护效应。
这些研究通过使用过度表达HSP72的转基因的新生儿和成年小鼠缺血模型,使用HSP70.1基因剔除的小鼠,通过转染或者病毒载体介导的HSP72基因的过度表达。
尽管每种方法都有其缺点,但是所有一致的结过强烈支持HSP72在减轻脑缺血损伤中是有效的。
然而,在讨论这篇文章应该用不同的机制来评价其作用,许多研究工作定义HSP72对于处臵脑缺血每种保护作用的相对协同作用,在不通模型之间出现不同是预想得到的。
尽管许多重要证据支持HSP72在脑缺血中的抗炎和抗细胞凋亡效应。
对比显著的是,胞外HSP72在实验动物卒中模型中并没有研究过。
此刻,我们更好奇知道血清HSP70水平在人类疾病中的关系的数据而不是动物模型当中的数据。
未来的研究将会阐述这些问题。
HSP70在胞内和胞外都有许多生理作用,参加调节许多胞内的过程。
HSP70很有希望成为治疗许多涉及到蛋白质折叠异常或者蛋白质聚集增加在急性和慢性神经元退行性疾病当中。
HSP70也是一个重要的免疫调节者,现在被认为作为一个胞外信号分子起作用。
当前理解认为HSP70从存活的细胞释放出来去调节其他细胞的功能,也作为濒死细胞的一个危险信号。
应用HSP70作为不同疾病的标志物以及应用其作为疾病预后标志正在被研究中。
因此,HSP70很有希望成为一种治疗策略并且作为应激严重性的生物标志。
6
升级会员 