毒理学基础重点.docx

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毒理学基础重点

第一章绪论

毒理学（Toxicology）：

研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。

现代毒理学（modernToxicology）：

研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物体和生物系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

现代毒理学的研究内容：

三大研究领域：

描述毒理学（descriptivetoxicology）机制毒理学（mechanistictoxicology）管理毒理学（regulatorytoxicology）。

描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。

机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。

管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。

毒理学研究方法：

动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。

毒理学应用：

安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。

毒理学替代法▲：

“3Rs”法，即优化实验程序，提高实验动物福利，降低或消除动物疼痛或痛苦的方法；减少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法，替代整体动物实验的方法，例如采用细胞、组织或特定的动物器官等进行的体外试验，选用昆虫等模型生物进行的体内试验，以及利用理化技术和计算模型预测独行的方法。

第二章毒理学基本概念

外源化学物（xenobiotics）：

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

毒性（toxicity）：

指化学物质引起有害作用的固有能力。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。

相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

毒效应（toxiceffect）：

又称为毒作用，是化学物质对生物体健康引起的有害作用。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

中毒（poisoning）：

是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。

毒物（poison）：

是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

损害作用（adverseeffect）：

指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

非损害作用（non-adverseeffect）：

机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）：

机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱，随剂量增加可以表现为：

①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。

毒效应还包括致癌、致突变、致畸胎作用。

剂量（dose）：

▲决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。

分为：

①暴露剂量：

表示个人或人群暴露的物质的量，此定义普遍适用于职业和环境暴露；实验情况下，动物的量被称为给予剂量。

暴露剂量又分为：

潜在剂量和应用剂量。

机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量直接与机体吸收屏障接触可供吸收的量

②内剂量：

为经吸收到机体血流的外源化学物的量。

③靶器官剂量：

为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联系，也称为到达剂量和生物有效剂量。

与健康效应机制联系从低到高：

潜在剂量，应用剂量，内计量，到达剂量，生物有效剂量。

效应：

量反应（gradedresponse），表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。

此变化程度用计量单位表示，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。

反应：

质反应（quantalresponse），指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的人体在群体中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。

剂量－效应关系（dose-effectrelationship），现称剂量-量反应关系（gradeddose-responserelationship）：

表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

剂量-反应关系（dose-responserelationship），现称剂量-质反应关系（quantaldose-responserelationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。

化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。

剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

选择毒性（selectivetoxicity）：

一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

选择性毒性产生的原因：

（1）物种和细胞学差异（细菌、青霉素）

（2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）

（3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（磺胺类药物的发明）

（4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）

靶器官（targetorgan）：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

特点：

①一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。

②在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

生物学标志（biomarker）：

又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：

指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

半数致死剂量（medianlethaldose，LD50）：

化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。

化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：

指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

最大非致死剂量或浓度：

（LD0，LC0）：

指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

观察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。

未观察到有害作用的水平：

（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

观察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。

未观察到有害作用的水平：

（noobservedeffectlevel，NOEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害或者非有害）的最高剂量或浓度。

阈值（threshold）：

指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生小樱的剂量或者浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值效应将发生。

安全限值（safetylimitvalue）：

指为保护人群健康，对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露事件的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有知识不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。

安全限值和暴露限值经政府采用，即成为试试卫生法规的技术规范、卫生监督和管理的法定依据。

分为：

①是基于健康的指导值，以单位体重表达②涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。

毒作用带（toxiceffectzone）：

是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）：

为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）：

为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch=Limac/Limch

Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

1．毒效应谱和毒作用类型：

毒效应谱见前。

毒作用类型：

（一）速发性毒作用与迟发型毒作用：

速发性毒作用：

是指一次暴露于某外源化学物后短时间内出现或发生的毒作用。

迟发型毒作用：

是在一次或多次暴露于某外源化学物后经一定时间间隔才出现的毒作用。

（二）局部毒作用和全身毒作用：

局部毒作用：

是指某些外源化学物在机体最初暴露部位直接造成的损害作用。

全身毒作用：

是指外源化学物被机体吸收进入血液并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用（三）可逆性毒作用和不可逆性毒作用：

可逆性毒作用：

是指机体停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用。

不可逆性毒作用：

是指机体在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害可进一步发展。

砷引起的皮肤癌-致畸等作用（四）一般毒性和特殊毒性（致突变、致畸性）（五）超敏反应：

超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫介导有害反应。

引起超敏反应的外源性化学物称为致敏源。

（六）特异体质反应

2.为什么把毒效应谱看成连续谱：

3.剂量效应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何：

①直线型效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。

但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。

②抛物线型剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，医学教|育网搜集整理但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。

如将剂量换成对数值，则成直线。

剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。

③S－状曲线此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。

曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的S－状。

曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。

在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。

S－状曲线分为对称或非对称两种。

非对称S－状曲线两端不对称，