紧密连接的分子结构生物学功能及其信号调控_精品文档.pdf
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畜牧与饲料科学AnimalHusbandryandFeedScience2013，34（7-8）：
3940紧密连接的分子结构、生物学功能及其信号调控马燕芬1，红梅2，格根塔娜2，张春华1（1内蒙古农牧业科学院动物营养与饲料研究所，内蒙古呼和浩特010031；2内蒙古林西县农牧业局，内蒙古林西025250）摘要：
上皮紧密连接是由occludin、claudins、ZOs等构成的相邻细胞间连接复合体，且紧密连接与胃肠道营养物质吸收、微生物黏附关系以及维持上皮细胞通透性和屏障作用等最为密切。
主要对紧密连接的分子结构、生物学功能及其信号调控方面的内容进行了综述。
关键词：
紧密连接；分子结构；生物学功能；信号调控中图分类号：
Q7文献标识码：
A文章顺序编号：
16725190（2013）07003902MolecularStructureandBiologicaiFunctionofTightJunctionandItsSignalRegulationMAYanfenl，Hongmei2，Gegentana2，ZHANGChunhual（1AnimalNutritionandFeedResearchInstituteInnerMongoliaAcademyofAgriculturalandAnimalHusbandrySciences，Hohhot010031China：
2LinxiBureauofAgricultureandAnimalHusbandryinInnerMongolia，Linxi025250，China）Abstract：
Epithelialtightiunctionisanintercellularjunctionalcomplexthatiscomposedofoccludin，claudinsandZOs，etcThetightiunctioniscloselyrelatedwithgastrointestinalnutritionabsorption，microbialadhesion，thepermeabilityandbarrierfunctionofepithelialcellThemolecularstructure，biologicalfunctionandsignalregulationoftightiunctionwerereviewedKeywords：
tightjunctions；molecularstructure；biologicalfunction；signalregulation上皮细胞能通过一系列的细胞间连接方式，主要包括紧密连接（tightiunctions，TJ）、黏附连接（adherensiunctions）和I桥粒连接（desmosome）与相邻细胞之间紧密结合形成屏障这些连接方式统称为上皮细胞连接复合体。
紧密连接是其中一种最为重要的连接方式，它以环状形式位于基底外侧膜顶端，在维持上皮细胞结构与生物学功能中发挥着重要作用。
紧密连接主要是通过连续地存在于细胞与细胞之间的紧密连接蛋白发挥重要作用从而来维持紧密连接的结构和功能。
笔者主要对紧密连接的分子结构、生物学功能及其信号调控方面的内容作一综述。
1紧密连接的分子构成紧密连接是一个动态变化的、由多种蛋白及分子组成的具有多种功能的复合体。
其“拉链样”吻合结构能有效封闭细胞间隙顶部并阻止大分子入侵。
常见的跨膜蛋白有闭锁蛋白（occludin）和水闸蛋白家族（claudins），跨膜蛋白在细胞外与相邻细胞的跨膜蛋白相互作用，封闭了细胞间的空隙；在细胞内与ZO蛋白家族、丝状肌动蛋白等胞内蛋白相互连接。
并被这些胞内蛋白固定。
细胞问的紧密连接封闭了相邻上皮细胞间的空隙，阻止胃肠道内的细菌、抗原等物质进入胃肠道黏膜固有层激活免疫细胞，维护胃肠道内黏膜屏障功能的稳定，避免了黏膜异常免疫反应的发生。
同时胃肠道内上皮细胞问的紧密连接在维持上皮收稿日期：
20130618基金项目：
公益性行业（农业）科研专项（200903003）；内蒙古农牧业科学院青-q-童,l基金（2012QNJJM01）。
作者简介：
马燕芬（1979一），女，副研究员，博士，主要研究方向为动物营养与饲料。
细胞的形态结构、调节上皮细胞的分化、修复及细胞间的物质运输、维护瘤胃黏膜屏障功能和瘤胃黏膜通透性等方面发挥了重要作用。
11跨膜蛋白跨膜蛋白中的occludin蛋白最先是由Furuse于1993年发现并克隆成功的这是在分子水平上对紧密连接研究的里程碑23。
序列分析发现occludin是一种4次跨膜蛋白分子量约为65kDa（6282kDa）的蛋白质。
Occludin蛋白是一个调节蛋白，具有改变细胞间通透性的功能。
Claudinl和claudin一2蛋白是Furuse等于1998年发现的2个新的完整的紧密连接的跨膜蛋白131Claudins分子质量为2027kDa。
Claudins能通过形成亲水性的细胞间隙通路而选择性的调控紧密连接通透性。
目前认为occludin蛋白和claudins蛋白是紧密连接的主要功能调节蛋白对于屏障功能的维持和紧密连接的完整性具有重要作用。
Occludin蛋白和claudins蛋白水平的升高或降低。
伴随着跨膜电阻抗（TER）及黏膜通透性也相应地升高或降低。
连接黏附分子（JAM）是由Martin-Padura等于1998年发现的另一个跨膜蛋白属于免疫球蛋白家族成员刚。
JAM与紧密连接分子occludin、ZO一1共同结合定位于表皮和内皮细胞的紧密连接处。
12胞质附着蛋白胞质附着蛋白是紧密连接支持结构的基础，ZOs属于外周膜蛋白，包括AF6、7H6、ZOs等。
蛋白ZOs是第一个被证实的紧密连接的附着蛋白同时也是目前研究的最为透彻的紧密连接相关蛋白属于MAGUK家族，包含3个异构体，即ZO一1、ZO一2、ZO一3。
ZOs能直接与肌动蛋白细胞骨架结合，从而稳定细胞间连接复合体并为环状肌动球蛋白在细胞间的收万方数据畜牧与饲料科学第34卷缩提供动力支撑。
ZO一1对紧密连接的形成起装配平台样作用，并且是occludin蛋白与细胞内骨架蛋白actin连接及信号力学转导机制中的一个重要结构。
13细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白是指由跨膜蛋白、胞质附着蛋白两者组成的连接附和物其在细胞内得以固定，维持着胞间紧密连接的稳定性。
细胞骨架蛋白不仅参与内皮细胞的细胞骨架构建而且在细胞运动、跨膜信号转导、细胞增殖分化及变形能力等方面起重要作用。
细胞骨架蛋白actin在细胞连接和屏障功能的形成上发挥着重要的作用。
近年来的相关研究表明连接复合体的完整性依赖于actin的结构组装和功能状态，Actin的改变与上皮细胞通透性增高密切相关。
Watsky等5的研究证实溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇一1一磷酸（SIP）减低角膜细胞间通透性改变与其Actin的变化有关。
Bragac61的研究也提示，Actin的变化可破坏黏附连接结构，最后导致细胞与细胞分离，这主要与细胞骨架改变引起的细胞收缩有关。
2紧密连接的生物学功能紧密连接是上皮细胞顶端连接复合体的重要组成部分，除了能选择性调节离子和其他溶质的细胞间隙途径、限制顶端，基底外侧膜内脂质的扩散以外，还能通过调节多种不同的信号成分进而影响上皮细胞的增生和分化。
紧密连接具有3种相互关联的生物学功能：
屏障功能、栅栏功能和信号传导功能。
21屏障功能紧密连接屏障功能的发挥是实现上皮细胞屏障功能所必需的。
TurnerC1研究表明，上皮细胞间的紧密连接对维持上皮细胞屏障功能的完整性起决定性作用。
当紧密连接发生变异、减少或缺失时，紧密连接蛋白再分配和表达就会下调使上皮细胞受损、萎缩。
屏障功能下降，细胞间紧密连接被破坏，进而使上皮细胞间通透性增加以及菌群移位。
22栅栏功能紧密连接分子像栅栏一样插在细胞之间限制了细胞表面的脂类以及其他可溶性物质的侧向扩散。
当荧光标记的脂类插入培养的表皮细胞的顶膜外叶。
它们将一直位于顶膜表面。
相反，当荧光标记的脂类插入培养的表皮细胞的顶膜内叶时，它们将很快重新分布到基侧表面。
在脂膜下的细胞骨架蛋白限制了膜内的蛋白侧向扩散。
23信号传导功能紧密连接作为上皮细胞问的重要连接物质，可以传递细胞间信息和维持上皮细胞整体效应，在调控磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）、神经节苷脂GM，、霍乱弧菌肠毒素B等信号物质及其蛋白结合物在细胞间的转移与扩散中有重要的作用。
多种不同的蛋白和信号传导通路参与了紧密连接的装配，其中有PKA、单体与异源2聚体G蛋白以及不同的PKC亚型。
3紧密连接分子间的信号调控紧密连接蛋白的组装和改变是一个动态过程，其信号调控涉及体内许多的信号传导通路主要包括细胞内蛋白激酶C、Ca2+途径、蛋白磷酸化、小G印结合蛋白和RhoAROCK等，下面将重点介绍后2种信号途径。
31小GTP结合蛋白对紧密连接的调节RhoG，IIP酶又称小GTP结合蛋白，在哺乳动物中。
RhoGTP酶至少由14个亚族组成，包括：
Rho（A、B、C、D、E），Rac（1、2），Cdc42等。
RhoGTP酶有GTP结合的活性态和GDP结合的非活性态，2种活性形式之间的转换使他们能够发挥一种类似分子开关的作用从而引发或终止下游的靶分子Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rhok）参与调节细胞的多种行为与功能，包括收缩、游走黏附、生长分裂以及肿瘤细胞的转化与浸润等。
近年来随着对RhoRhok细胞信号传导研究的进展
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