生物制品各剂型生产环境的洁净级别要求及认证要点.docx

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生物制品各剂型生产环境的洁净级别要求及认证要点

生物制品认证要点

生物制品系指以天然或人工改造的微生物,寄生虫生物毒素或生物组织及代谢产物等为起始材料,采用生物学,分子生物学或生物化学等相应技术制成,并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性制品,用于预防,治疗和诊断传染病或其他疾病.其硬件认证要点如下.

不同生产工序操作必须有效隔离,不得相互妨碍.

厂房洁净室（区）内表面（墙,地面,三棚等）应平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,并能耐受清洗和消毒,无积尘,不长霉.

洁净室（区）的水,电,汽,建筑管线必须暗装.

生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别,洁净室（区）内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定,结果须予以记录.

生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:

（1）100级:

灌装前不经除菌过滤的制品其配制,合并,灌封,冻干,加塞,添加稳定剂,佐剂,灭活剂等;

（2）10000级:

灌装前需经除菌过滤的制品其配制,合并,精制,添加稳定剂,佐剂,灭活剂,除菌过滤,超滤等;

（3）100000级:

原料血浆的合并,非低温提取,分装前的巴氏消毒,轧兽及制品最终容器的精洗等;

口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）;

酶联免疫吸附试剂的包装,配液,分装,干燥;胶体金试剂,聚合酶链反应试剂（PCR）,纸片法试剂等体外免疫试剂;

深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制,灌装.

洁净室（区）的窗户,天棚及进入室内的管道,风口,灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封.

100级洁净室（区）和无菌制剂灌封室不得设水池或地漏.

生物制品生产车间必须与青霉素类,头孢菌素类,激素类,抗肿瘤类化学药品,同位素药品生产车间严格分开.

同位素类生物制剂的生产厂房须符合国家关于放射保护的要求,并应获得同位素使用许可证.

10.生物制品的生产用菌毒种与非生产用菌毒种,生产用细胞与非生产用细胞,强毒与弱毒,死毒与活毒,脱毒前与脱毒后,含牛血清与不含牛血清的制品,活疫苗与灭活疫苗,人血液制品,预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行,其贮存要严格分开.不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开.强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压,并有独立的空气净化系统.

卡介苗生产厂废话结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开,其生产设备要专用.

芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备.炭疽杆菌,肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞制品须在相应专用设施内生产.

聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.

生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂,在使用阳性样品时,必须有符合相应规定的防护措施和设施.

以人血,人血浆或动物脏器,组织为原料生产制品必须使用专用设备,并与其他生物制品的生产严格分开.

强毒微生物以及目前尚无有效预防治疗措施的有关病原微生物的加工处理,生产制品须在严格隔离的专用生产厂房内进行,操作致病性微生物须符合生物安全等级要求.

不合格,回收或退回产品必须单独存放,并有明显标志.

与制品直接接触的设备必须表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的制品发生化学变化或吸附制品.

纯化水,注射用水的生产设备必须保证水质质量.

贮水罐,输入管道,管件阀门必须为无毒,耐腐蚀的材料制造.

贮不罐密闭,通气口必须有不脱落纤维疏水性的除菌过滤装置,输水管道线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.

生物制品生产用菌毒种,细胞须按《中国生物制品规程》要求建立菌毒种,细胞原始种子库存和生产种子库.菌毒种,细胞来源必须历史清楚,能溯源,传代谱系清楚,并有记录.有菌毒种,细胞全面检定记录,出入库数量与登记数相符,在适宜条件下分库存放.

物料的贮存条件下不得使其受潮,变质,污染或发生差错.

麻醉药品,剧毒药品,放射性药品的验收,贮存,保管,使用,销毁必须严格执行国家有关规定.

粉针剂认证要点

注射用无菌粉针末简称粉针.凡是在不溶液中不稳定的药物,如青霉素G,先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶,辅酶A等）及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末.根据生产工艺条件和药物性质不同,将冷冻干燥法制得的粉末,称为冻干针;而用其他方法如灭菌溶剂结晶法,喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品.粉针剂的生产必须在无菌室内进行,其硬伯认证要点如下.

洁净室应气密,分装（灌封）车间不得设水池和地漏,水电,工艺管线应暗装.

粉针剂的分装,压塞,无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为100级.

生产青霉素类,头孢菌素类原料药的精制,干燥,包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开,有独立的空调系统,室内保持相对负压.

青霉素类,头孢菌素类原料的分装线为专用,不做其他抗生素或其他药品分装用.

称量,精洗瓶工序,无菌衣准备,轧盖工序的环境洁净度要求最低为100000级.

配液,无菌更衣室,无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为10000级.灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为100级或10000级背景下局部100级.

洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施.

直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准.

10000级洁净（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域.

10.与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.

11.灭菌设备内部工作情况用仪表监测,监测仪表定期校正并有完整的记录.

12.纯水,注射朋水的生产设备要定期验证确保水的质量.

13.贮水灌,输水管道,管件,阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.

14.分装不得采用手工刮板分装工艺.

大输液认证要点

大输液又名可灭菌大容量注射剂,是指将配制好的药液灌入大于50ml的输液瓶或袋内,加塞,加盖,密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂.其硬件认证要点主要如下.

大输兴的稀想,过滤,内包装材料（如胶塞,绦纶膜,容器）的最终处理环境为10000级.

灌装操作环境为100级.

浓配或采用密闭系统的稀配,轧盖的环境为100000级.

洁净室要气密,水电,工艺管线应暗装,灌封间不得设水池和地漏.

传输设备穿越不同区域要有净化措施.

与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所或工的药品.

灭菌设备具有自动监测,记录装置,其能力应与生产批量相适应.

与药液直触的设备,容器具,管路,阀门,输送泵等应采用优质耐腐蚀材质,管路的安装尽量减少连（焊）接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物.禁止使用含有石棉的过滤器材.

原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.

清洗瓶用水必须使用注射用水,不得用旧回收瓶进行生产.

小容量注射剂认证要点

小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂.其硬件认证要点如下.

不同生产操作能有效隔离,不得互相防碍.

厂房内的墙,地面天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.

洁净厂房级别要求:

最终灭菌的小容量注射剂稀配,过滤,灌封,安瓿的干燥,冷却应在1万级环境下进行;浓配或采用密闭系统的稀配可以在10万级环境下进行.非最终灭菌的小容量注射剂,灌装前不需除菌滤过药液配制,注射剂的灌封,安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级.灌溉装前需除菌滤过的药液配制应在1万级环境.其他洁净室（区）应为10万级.

洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.

洁净室应气密.

100级洁净车间和无菌制剂灌装室不得设水池和地漏.

激素类,抗肿瘤类化学药品的生产使用专用设备,空调系统的排气经过净化.

中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以及动物脏器,组织的洗涤或处理等生产操作区严格分开.

不合格,回收或退回产品应单独存放.

生产设备与生产要求相适应,便于生产操作和维修,保养.

与药品直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生公演变化或吸附所加工的药品,不得有颗粒性物质脱落.

1万级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低洁净级别区域.

灭菌柜应具有自动监测,记录装置,监测仪表定期校正并有完整的记录.

纯化水,注射用水的生产设备能保证水质量标准.

贮不罐,输水管道,管件阀门等应为无毒,耐腐蚀的材质制造.管路的安装应尽量减少连（焊）接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物,禁止使用含有石棉的过滤器材.

贮水罐密闭,通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留,并易于拆洗,消毒.

更衣室,盥洗间,消毒设施不得对洁净区产生不记影响.

10万级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤,干燥,整理,必要时应按要求灭菌.

洁净室（区）应使用无脱落物,易清洗,易消毒的卫生工具,卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点,并应限定使用区域.

原料,辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮,变质污染或易于发生差错.

精洗瓶用水质量必须符合中国药典规定的注射用水质量标准.

不得使用直颈安瓿生产.

安瓿封口不得采用顶端熔封,安瓿封口后要有适当方法检学习漏.

洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数,浮游菌数或沉降菌数必须符合规定,应定期监控动态条件下的洁净状况.

洁净室（区）的净化空气如可循环使用,应采到有效避免污染和交叉污染的措施.

质量管理部门根据需要设置的检验,中药标本,留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开.生物检定,微生物限度检定和放射性同位素检定要分定进行.

滴眼剂认证要点

滴眼剂系指以药物配制蝗供眼用的澄明溶液或混悬液,用以诊断或治疗眼部疾患.其硬件认证要点如下.

滴眼剂内包装物（瓶,塞,盖）的洗涤,干燥应在100000级的洁净厂内进行.

供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装环境应为10000级,其他眼用药品的暴露工序最低为100000级

洁净室内水电,工艺管线应暗装.

供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其内包装物的灭菌设备应定期验证,并不破坏内包物形态,无残留物.

传输设备穿越不同区域要有净化措施.

与药液直接接触的设备表面光洁,平整,易清洗,耐腐蚀,不与所加工的药品发生化学变化或吸附所加工的药品.

供角膜创伤或手术用的滴眼剂,其无菌滤过后的贮淮灌应密闭,排气口应装置采用疏水性材质的灭菌滤器.

原料,辅料包装村料的贮存条件不得使其受潮,变质,污染或易于发生差错.

口服固体制剂认证要点

口服固体制剂包括片剂,胶囊,颗粒剂等.其硬件认证要点如下.

不同生产操作能有效隔离,不得互相妨碍.

厂房内的墙,地面,天花板平整光洁,无裂隙,无脱落尘粒物质及起壳,不易积尘,不长霉.

洁净厂房级别要求:

口服固体药品的暴露工序,其生产洁净室（区）空气洁净度等级不低于30万级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同

产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风.

空气洁净度级别相同的区域,产尘量大的操作室应保持相对负压.

洁净室应气密.

洁净厂房的水电,工艺管线应暗装.

生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统,并与其他药品生产区域严格分开.室内保持相对负压.

避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开,并装有独立的专用空气净人系统.生产性激素避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理.

10.激素类,抗肿瘤类化学药品的生产有专用设备及捕尘设施和空气净化系统,排入的废气应经净化处理.当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时,应采用有效的防护,清洁措施和必要的验证.

11.干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流装置.

12.中药制剂的生产振作区应与中药材的前处理,提取,浓缩以动物脏器,组织的洗涤或处理等生产