经典合成反应标准操作.docx

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经典合成反应标准操作

经典化学合成反应标准操作

药明康德新药开发化学合成部编写

前言

有机合成研究人员在做化学反应经常碰到常规的反应手边没有现成的标准操作步骤而要去查文献，在试同一类反应时，为了寻找各种反应条件方法也得去查资料。

为了提高大家的工作效率，因此化学合成部需要一份《经典合成反应标准操作》。

在这份材料中，我们精选药物化学中各类经典的合成反应，每类反应有什么方法，并通过实际经验对每类反应的各种条件进行点评，供大家在摸索合成条件时进行比较。

同时每种反应的标准操作，均可作为模板套用于书写客户的finalreport，这样可以大大节省研究人员书写finalreport的时间，也相应减少在报告中的文法错误。

另外本版是初版，在今后的工作中我们将根据需要修订这份材料。

药明康德新药开发化学合成部

2005-6-28

1.胺的合成

a）还原胺化

b）直接烷基化

c）腈的还原

d）酰胺的还原

e）硝基的还原

f）叠氮的还原

g）Hoffman降解

h）羧酸通过Cris重排

2.羧酸衍生物的合成

a）酰胺化的反应

b）酯化反应

c）腈转化为酯和酰胺

d）钯催化的插羰反应

e）酯交换为酰氨

3.羧酸的合成

a）醇氧化

b）酯水解

c）酰胺的水解

d）腈的水解

e）有机金属试剂的羰基化反应

f）芳香甲基的氧化

4.醛酮的合成

a）Weinreb酰胺合成醛酮

b）醇氧化

c）酯的直接还原

d）有机金属试剂对腈加成合成酮

5.脂肪卤代物的合成

a）醇转化为脂肪溴代物

通过PBr3转化

通过PPh3与CBr4转化

HBr直接交换

通过相应的氯代物或磺酸酯与LiBr交换、

b）醇转化为脂肪氯代物

通过SOCl2转化

通过PPh3与CCl4转化

HCl直接交换

c）醇转化为脂肪碘代物

通过PPh3与I2转化

通过相应的氯代物或磺酸酯与NaI交换

6.芳香卤代物的合成

a）Sandermyyer重氮化卤代

b）直接卤代

c）杂环的酚羟基或醚的卤代

7.醇的合成

a）羧酸或酯的还原

b）醛酮的还原

c）卤代烃的水解

d）吡啶的氧化转位

8.酚的合成

a）Sandermayer重氮化反应

b）醚的水解

c）Bayer-vigerlar氧化

d）硼酸的氧化

9.腈的合成

a）磺酸酯或卤代烃的取代

b）酰胺的脱水

c）芳卤代烃的氰基取代

10.硝化反应

11.醚的合成

a）芳香醚的合成

酚与烷基卤代烃的直接烷基化

Mitsunobu芳香醚化

Buckwald芳香醚化

b）脂肪醚的合成

醇的醚化

12.脲的合成

a）胺与异腈酸酯的反应

b）用三光气合成脲

c）羰基二咪唑（CDI）合成脲

d）对硝基苯酚碳酰胺合成脲

13.烯烃的合成

a）Wittig反应

b）羟基的消除

c）Wittig-Horner反应合成,-不饱和酯

14.磺酸及磺酰氯的合成

a）氯磺化反应合成磺酰氯

b）从硫醇合成磺酰氯

c）磺化反应

15.氨基酸的合成

a）Streck反应合成

b）手性氨基酸的合成

16.偶联反应

a）SuzukiCoupling

b）Buckwald芳胺化，芳酰胺化、

c）Heck反应

17.Mitsunobu反应

a）醇的反转

b）胺的取代

18.脱羟基反应

19.酮还原为亚甲基

20.氨的保护及脱保护策略

a）用碳酰胺作保护基

b）苄基保护

21.醇的保护及脱保护策略

a）用硅醚进行保护

b）其他醚类保护

22.羧基的保护

Boc脱保护-------------------------------------------------------------------------------------------------------1

格氏反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------1

还原胺化---------------------------------------------------------------------------------------------------------2

卤化反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------2

Suzukicoupling-------------------------------------------------------------------------------------------------2

磺化反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------3

酯化反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------3

水解反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------3

硝化反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------4

n-BuLi------------------------------------------------------------------------------------------------------------4

LiAlH4还原-----------------------------------------------------------------------------------------------------4

POCl3的杂环氯代----------------------------------------------------------------------------------------------5

NaH---------------------------------------------------------------------------------------------------------------5

NBS---------------------------------------------------------------------------------------------------------------5

氢化反应---------------------------------------------------------------------------------------------------------6

m-CPBA----------------------------------------------------------------------------------------------------------6

EDC---------------------------------------------------------------------------------------------------------------6

用三光气成脲---------------------------------------------------------------------------------------------------7

芳卤用n-BuLi处理后与Weinreb酰胺成酮-----------------------------------------------------------------7

Boc上保护

ToasolutionofA（2.72g,13.9mmol）andtetramethylammoniumhydroxidepentahydrate（5.62g,31.0mmol）inacetonitrile（270mL）wasaddeddi-tert-butyldicarbonate（3.79g;17.4mmol）andtheresultingsolutionwasallowedtostir18hatrtandconcentrated.TheresiduewaspartitionedbetweenEt2O/H2O;thephaseswereseparatedandtheaqueousphaseextractedtwicemorewithEt2O.TheaqueousphasewasbroughttopH4withsolidcitricacidandextractedwithCHCl3（3.x.100mL）.Theorganicextractswerecombined,dried（Na2SO4）andconcentratedtoafford2.58g（63percent）Basawhitefoam.

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Boc脱保护

Tert-Butyl2-（2-methoxyphenoxy）ethylcarbamate（23.8g,89mmol）indichloromethane（10ml）wascooledto0degCandstirredasamixtureoftrifluoroaceticacid:

dichloromethane（1:

1,40ml）wasaddeddropwise.Themixturewasallowedtowarmtort,stirredfor2hoursandconcentratedinvacuo.Theresiduewastakenbackupindichloromethane（100ml）andthesolutionwaswashedwithsaturatedaqueoussodiumhydrogencarbonate（3*20ml）andaqueoussodiumhydroxide（10percent,3*20ml）,dried（Na2SO4）,filteredandconcentratedinvacuotoprovide2-（2-methoxyphenoxy）ethylamine（13g,88percentyield）asalightyellowsolid.

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格氏反应

Asti