第六章萜类Terpenoids.docx

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第六章萜类Terpenoids

第六章萜類

（Terpenoids）

萜類是廣泛分布在自然界並且在高等植物中含量很高。

此外，真菌類產生許多萜類；海中生物是特殊萜類的廣大來源，並且萜類被發現為昆蟲費洛蒙且為昆蟲防禦所需。

萜類是屬於天然產物，且其結構可被切分成異戊二烯單位，因此這些化合物又被稱為異戊二烯。

除此之外，這類複合物也被收集稱作烯類；然而，-oid的字尾是更邏輯性地被用在生物鹼、黃酮類，等等。

-ene作為這類不飽和碳氫化合物的字尾，異戊二烯單位是乙酸經馬華酸途徑而來，是一個具有支鏈、5個碳及2個不飽和雙鍵的結構。

在萜類的合成中，異戊二烯小單位經常頭尾相連，並且相連接的數個單位結合成一個特殊不飽和的碳氫烯類成為一個這類複合物的類別。

單萜類是由2個異戊二烯單位組成，分子式為C10H16，倍半萜類是由3個異戊二烯單位組成，分子式為C15H24，雙萜類是由4個異戊二烯單位組成，分子式為C20H32，三萜類是由6個異戊二烯單位組成，分子式為C30H48，四萜類及類胡蘿蔔素是由8個異戊二烯單位組成，分子式為C40H60，萜類由異戊二烯組成的觀念被稱做生物基因異戊二烯法則，見圖6-1。

根據國際純粹與應用化學聯合會（IUPAC）的命名法，可以將Terpenoids做出有系統的命名；然而，藉由這個命名法得到的名字很長，而且命名起來很麻煩。

因此一些名字比較瑣碎的Terpenoids仍然由一般的化合物來命名。

Terpenoids可以更進一步的分類為︰非環狀、單環、雙環、三環…等等，不只含有Isoprene聚合物還包涵了它的飽和或不飽和的異構物，與含氧衍生物（醇、醛、酮、酚、醚、酯）一樣。

除了Terpenoids之外，也有很多其他的生物合成來源的自然產物都是由Isoprene及Nonisoprenoid所構成，這些化合物被稱為meroterpenoids。

例如，在生物鹼（alkaloids）中，麥角生物鹼（ergotalkaloids）含有Isoprene，而金雞納鹼（quinine）含有monoterpenoid。

其他meroterpenoids的自然產物的例子有cannabinoids、phylloquinones（例如：

維他命K）、tocopherols（例如：

維他命E）。

那些被從自然界中分離出來的terpenoids接近20000種，這個數量超過任何其他從自然產物中分離出來的物質，植物中的terpenoids為植物化學生態的原因，並且作為植物殺菌劑、驅蟲劑、授粉作用引誘劑，作為防禦用途時，可以抵禦食草動物、費洛蒙、化學藥品、植物荷爾蒙、分子訊號。

Terpenoids分子可能造成植物與動物、植物與植物、植物與微生物之間的相互影響。

Terpenoids的生合成

Terpenoids生合成的概述在圖表6-2。

一開始為三個acetyl-CoA結合，在經過兩個步驟的轉化，變為HMG-CoA。

接下來，HMG-CoA在HMG-CoAreductase的催化下，經過兩個需依賴NADPH才能進行的還原，而產生（3R）-mevalonicacid。

接著，mevalonicacid被兩次連續的磷酸化，使mevalonate的5號位置變為pyrophosphate（此基團由IPP去碳酸機而來），而由此得到的產物稱為有活性的isoprene。

在prenyltransferase的作用下，IPP（C5）與3,3-dimethylallylpyrophosphate（C5）以頭尾相接的方式形成geranylpyrophosphate（C10），geranylpyrophosphate可以作為許多monoterpenoidsynthases（環化酵素）的基質，也是monoterpenoid生合成的前驅物。

而IPP還可能藉由相同的prenyltransterases，以頭尾相接的方式延長，形成farnesylpyrophosphaic（C15）與geranylgeranylpyrophosphate（C20），而此兩種化合物分別可以再形成sesquiterpenoids與diterpenoids。

兩個farnesylpyrophosphate頭對頭相結合，則足夠形成triterpenoids（C30）與steroids；而當兩個geranylgeranylpyrophosphate以相同方式結合，則可形成C40的tetraterpenoids與carotenoids。

在geranylgeranylpyrophosphate加入額外的IPP後，則會形成polyterpenoids，像是cis-polyisoprene（例如：

橡膠）就是其中一種。

Monoterpenoids

目前已知由自然界產生的monoterpenoids超過1000種，而且大多從高級植物中被分離出來。

近來，一些鹵化的monoterpenoids被從海生的有機體中分離出來，而偶爾也會在昆蟲用來防禦或費洛蒙的分泌物中發現monoterpenoid。

Monoterpenoids獨特的特性是它們都具有揮發性，並具有強烈且刺激的味道，而且它們通常是使植物具有香氣與味道的主要成份，這些具有香氣的揮發油引起了很多商業的興趣，這些揮發油可以被利用在香水工業或者是調味料工業。

Monoterpenoids在結構上有很多的差異，被分為35種結構型，而出現頻率最高的結構型有非環狀的myrcane；單環的p-menthane；雙環的bornane、carane、fenchane、pinane、thujane。

儘管很多類型的monoterpenoid，在自然界中發現的是單一光學活性的，但還是有一些植物被發現存有兩種光學活性的monoterpenoid。

例如（+）-和（-）-a-pinene都同時出現在所有種類的Pinus中。

Monoterpenoids的典型化學結構在圖表6-3中說明。

Geranylpyrophosphate合成後，藉由特殊的環化酶催化產生單環的單萜類，Geranylpyrophosphate沒有辦法直接環化來產生六碳環，這是因為Geranylpyrophosphate在二號碳上具有trans幾何結構的碳碳雙鍵。

然而單萜合成酶催化Geranylpyrophosphate的尾端trans碳碳雙鍵轉變為cis碳碳雙鍵的立體異構物，接著就可以進行環化反應，figure6-4以圖示呈現此反應，在經過初步的環化反應後，接著會進行一連串的酵素催化的物質轉化反應，這些反應包括氧化、還原、同質異構轉化、水解等反應來產生數種不同的最終產物，特定植物產生的揮發油可能只含有少許的主要成分，但有超過五十種單萜類以很少量的方式出現。

樟腦為雙環性酮，可由樟樹Cinnamomumca,phora（L.）NEESetEBERMAIER樟科或人工合成得之。

樟腦來自於Arabickafur，此樹為一大型常綠樹種，原生於東亞，散佈於地中海沿岸地區如斯里蘭卡、埃及、南非、巴西、亞買加、佛羅里達、加州等地，在早期的文獻中樟腦不屬於月桂葉樟腦而是歸類於龍腦樟腦中。

龍腦樟腦於六世紀時散佈到阿拉伯，在十二世紀時到達歐洲，而月桂葉龍腦在時七世紀時散佈到歐洲。

日本占領台灣時，形成了日本政府壟斷的情況，從1900年到二次大戰期間，全世界百分之八十的樟腦（每年大約四百萬公斤）產自於台灣，這些樟腦一部份來自於天然充足的野生種，一部份則是經由廣泛的人工栽種，剩下百分之二十則大多來自於日本和中國南部，1945年以後，人工合成的樟腦產品逐漸減少天然樟腦的需求量，但日本及台灣的樟腦依然可在市場上看見。

天然樟腦來自於枝幹及根裂隙產生的結晶，大多數都可溶於揮發油中。

樟腦樹先被打成碎片並以蒸氣抽出樟腦，20~40lb的樹幹碎片大約可抽提出1lb的粗製樟腦，再接著利用離心沉澱法抽出揮發油並加壓製成大家所熟知的形式。

合成的樟腦油是由Pinene--松節油的主要成分為前驅物，一開始先將松木樹幹中成份提煉出來（最初只用在提煉松節油），再經過數個複雜的步驟合成樟腦，但主要路徑為α-pinene

Bornylesters水解產生Isoborneol最後氧化成樟腦。

樟腦天然品的旋光度為+41~+43°，而合成的樟腦為消旋無活性的化合物。

樟腦在低濃度0.1~3％為局部止癢劑，在11％的高濃度下當作反刺激劑用於肌風濕病、神經痛伴隨紅腫發炎的關節、扭傷等發炎症狀。

樟腦刺激皮膚神經末梢產生較溫和的疼痛來掩蓋深層內臟的疼痛因而達到舒緩疼痛的效果，樟腦以外部給予小孩胸腔或氣管可有效並安全的舒緩咳嗽，以吸入的方式給予藥物可以產生局部麻醉的效果。

Cineole

Cineole桉油酚或桉葉醇存在於桉葉植物屬或其他具揮發油藥物中，Cineole也可稱作cajuputol，因為它是從cajuput而來。

Cineole是由桉葉油或其他來源分離出來，桉葉油是一種揮發油，由桉葉EucalyptusglobilesLABILARDIERE或其他同屬（丁香科）經由蒸氣蒸餾而來。

桉葉樹生長於澳洲東方及澳洲東南方的塔斯梅尼亞島，之後散佈栽培於歐洲南方及加州。

揮發油中大約含有70~80%的桉葉油，此油是無色具有特殊芳香及樟腦特有的氣味，伴隨著清涼辛辣的味道。

桉葉酚可經由蒸餾桉葉或將按葉油以磷酸處理，緊接著用水將按葉酚-磷酸分解而獲得，或是利用萜類水合與酸類作用進行脫水反應而得。

桉油酚被歸類成一種芳香味道，它的性質類似其他桉葉油，它們都被製造成許多種類的產品，像是鼻噴霧劑、抗菌的噴霧劑，和對鼻子和喉嚨有溫和麻效果的產品。

它們也都會被當作蒸氣吸入器，用來刺激支氣管的祛痰劑。

Menthol薄荷

Menthol或menthan-3-ol是一種從多種薄荷油獲得或是以人工合成的醇類。

Menthol有可能是自然產物或是經由合成的左旋產物，也可能是透過合成的消旋性產物。

Menthol的獲得經常使用冷凍（-22℃）日本薄荷油（Japanesepeppermintoil）產生menthol結晶。

這過程中，有部分的液體會被倒掉，而menthol結晶利用壓力經由過濾紙過濾之後再使用再冷凍的方式純化menthol。

日本薄荷油存於MenthaarvensisLinne’var的花朵頂端，經由蒸氣蒸餾而獲得，而消旋性menthol是氫化麝香草酚（thymol）所製造出來的，menthol也可以利用pinene合成。

Menthol是一種無色、六角形的結晶體，通常為針狀或是融合成片狀和晶狀粉末。

含有令人愉悅薄荷香氣。

當塗抹0.1~1%濃度的menthol在皮膚上，可使血管擴張而有清涼的感覺，進而使得皮膚上的接受器產生止癢的感覺。

因為這個現象，menthol可拿來作為治療輕微燒傷、太陽晒傷、毒葛疹和香港腳，或是用來灌洗的粉末。

如果使用1~16%高濃度，可作為減少刺激因子作用的藥劑，這個濃度下的menthol常會和樟腦結合作為藥劑。

除此之外，menthol會和樟腦、桉油酚結合而應用在軟膏、咳嗽藥、鼻噴霧劑和減緩支氣管炎、竇炎和鼻塞的吸入器。

口服小劑量，menthol有袪風的作用；而高劑量下對於心臟有鎮靜效果。

TerpinHygrate萜品水合物

Terpinhydrate或是terpinol是利用硝酸和松油精餾之後得到的醇類，是cis-p-menthane-1,8diolhydrate。

TerpinHygrate可以刺激黏膜，因此TerpinHygrate用作祛痰藥是萬能藥。

Thymol麝香草酚

Thymol是一種醇類，來源有thymeoil（ThymusvulgarisLinne’）、horsemintoil（MonardapunctataLinne’）、Oswegoteaoil（MonardadidymaLinne’）、ajowanoil（CarumcopticumBenthametHooker）或是以合成方式製得的m-cresol和p-cumene。

Thymol可經由兩種方式取得：

1.以極冷溫度誘使thymol形成結晶。

2.以NaOH溶液處理，水層經分離、酸化，析出thymol，在精製。

Thymol是一種大型無色結晶或是白色的結晶粉末，含有麝香芳香味，並有刺激性的味道，thymol有可能會快速地昇華。

Thymol可作違抗黴劑和抗菌劑，而且效用比酚類好，可是在使用上有限制，因為thymol為低水溶性、有刺激性的及對蛋白質敏感。

濃度0.1~1%的Thymol在個人照護用品上可用來局部的抗菌和止痛，還有因為抗菌作用括作為漱口水，但是殺菌方面的效力有其限制。

SESQUITERPENOIDS倍半萜烯

Sesquiterpenoids在自然界中非常多樣化而且形成廣大terpenoid的分類。

第一個Sesquiterpenoids是從自然界中的cape（杜松油）中的β-cadinene和丁香油中的β-caryophyllene萃取分離出來的。

ABA是植物體內調節生長和分化的重要荷爾蒙，也是一種Sesquiterpenoids。

Sesquiterpenoidsloctone是從其他種類的Sesquiterpenoids以化學方法分離出來的，例如α-methylene-γ-locton的成員。

這些成份之中許多都含有α,β-unsaturatescarbonyl以及環氧化物。

這謝官能基在生物體內的接受器上能表現其親核活性，像是酵素中的thiol和amino官能基。

因此，這些分子以備報導出在活性上有蠻大的光譜範圍，例如：

抗微生物、抗腫瘤活性，以及對哺乳類動物有某些高毒性。

Sesquiterpenoidlactones可以根據他們碳環的骨骼，並且這些被分類，三個主要群體為germacranolides與一個十元環，eudesmanolides與被熔化的兩個六元環，並且guaianolides與一個五元環被融合成一個sevenmembered圓環（圖6—5）。

青蒿素

Artemisinin或qinghaosu是sesquiterpenoidlactone分離自ArtemisiaannuaLinne’（Fam.Asteraceae）的葉子和花上緣。

一千年前，中國傳統用於上瘧疾治療的草本。

然而，主要的活性並未被分離及描述，直到1972年，當中國科學家顯示它是一種新穎的antimalarial化合物有著連接著必須的活性的內部過氧化物。

劑量的數量表與處理的途徑已經被運用，並且更加有效力的衍生物擁有更適當的藥品產物已經被開發了，來克服artemisinin在水中的不良可溶性。

最有潛力的包括Artemether為甲基乙烷衍生物，Artemether為hemisuccinateester的鈉鹽，有著更好的油溶性而且更加有效力。

sodiumartesunate可溶解在水中，其允許靜脈注射。

Artemisinin和它的衍生物在瘧疾的治療是有效力的且行動迅速的bloodschizontocides。

他們是活性的Plasmodiumvivax拮抗劑與Plasmodiumfalciparum中敏感性氯喹與氯喹抵抗性張力的拮抗劑。

他們對寄生蟲產生比奎寧或氯喹導更加迅速的清除且用於鼓舞在cerebralrnalaria上的治療；以及，高速率的reoccurrencenecessitatescombinationtherapy與其他抗瘧疾劑。

Chamomlie

母菊屬recutitaLinne’的乾頭狀花序（Fam.Asteraceae）構成藥物以德國chamomile或matricaria著名。

一種相關的植物，Chamaemelumnobile（Linne’）All.，認作為羅馬chamomile，有著相似的組成部分和相似地使用方式。

Chamomile在歐洲被廣泛地耕種。

在歐洲它廣泛地在民俗療法被運用來排除胃腸氣體、解痙堿和抗發炎作用。

最常見的藥物形式是茶，其各式各樣的萃取物和揮發油內容物也是可以利用的。

實際上，chamomile那麼高度地被看待和那麼廣泛地使用它以至於他被標記為歐洲的”人蔘＂。

最近，在美國chamomile成為一個最受歡迎的青草茶。

可能如預期的，這樣一種廣為人知的植物勢必成為大量植物，農業，化工和藥物研究主題。

實質上，最近chamomile主要對揮發油的部分確定了有抗發炎和治痙攣的成分，特別是sesquiterpenoids（—）-α-bisabolol,（—）-α-bisaboloxidesAandB,andtheguaianolidelactonematricin（prochamazulene）,化學名稱為8α-acetoxy-4α-hydroxyguaia-l（lO）,2-dien-12,6α-olide。

黃酮類化合物和香豆素衍生物加強解痙作用。

不幸地，在泡製（茶）的原料中揮發油只包含大約10到15%，再揮發油的成分中提供大多數抗發炎活性。

全植物萃取物或製備揮發油都一定更加的有效。

竟管油脂可溶解的有效成分在茶方面相對地低，有關當局相信，當長時期的使用茶時，一個漸增性的效力也許會發生。

這想法在歐洲於舊世紀將chamomile作為一個家庭藥物和健康飲料被證實且由於這個因素它的普及化由義大利到美國都在提昇。

Feverfew

Tanacetumparthenium（L.）Schultz—Bip.（Fam.Asteraceae）的葉子。

以feverfew著名，已經作為退燒藥或退燒藥使用了幾個世紀。

最近，然而，double-blindplacebo-controlled臨床試驗顯示，feverfew藉由減少頭疼的頻率和嚴重的頭痛有效的在預防偏頭痛。

主要的第一個反應是parthenolide，一種germacranolide類型的sesquiterpenoidlactone，化學名稱為4α,5-epoxygermacra-1（10）,11（13）-dien-12,6α-olide。

Parthenolide０作用如抗血清速結抗劑抑制從血小板中釋放血清素。

藥三丙９５０３１５３周昱辰

Sesquiterpenoidlactones可以根據他們碳環的骨骼，並且這些被分類，三個主要群體為germacranolides與一個十元環，eudesmanolides與被熔化的兩個六元環，並且guaianolides與一個五元環被融合成一個sevenmembered圓環（圖6—5）。

青蒿素

Artemisinin或qinghaosu是sesquiterpenoidlactone分離自ArtemisiaannuaLinne’（Fam.Asteraceae）的葉子和花上緣。

一千年前，中國傳統用於上瘧疾治療的草本。

然而，主要的活性並未被分離及描述，直到1972年，當中國科學家顯示它是一種新穎的antimalarial化合物有著連接著必須的活性的內部過氧化物。

劑量的數量表與處理的途徑已經被運用，並且更加有效力的衍生物擁有更適當的藥品產物已經被開發了，來克服artemisinin在水中的不良可溶性。

最有潛力的包括Artemether為甲基乙烷衍生物，Artemether為hemisuccinateester的鈉鹽，有著更好的油溶性而且更加有效力。

sodiumartesunate可溶解在水中，其允許靜脈注射。

Artemisinin和它的衍生物在瘧疾的治療是有效力的且行動迅速的bloodschizontocides。

他們是活性的Plasmodiumvivax拮抗劑與Plasmodiumfalciparum中敏感性氯喹與氯喹抵抗性張力的拮抗劑。

他們對寄生蟲產生比奎寧或氯喹導更加迅速的清除且用於鼓舞在cerebralrnalaria上的治療；以及，高速率的reoccurrencenecessitatescombinationtherapy與其他抗瘧疾劑。

Chamomlie

母菊屬recutitaLinne’的乾頭狀花序（Fam.Asteraceae）構成藥物以德國chamomile或matricaria著名。

一種相關的植物，Chamaemelumnobile（Linne’）All.，認作為羅馬chamomile，有著相似的組成部分和相似地使用方式。

Chamomile在歐洲被廣泛地耕種。

在歐洲它廣泛地在民俗療法被運用來排除胃腸氣體、解痙堿和抗發炎作用。

最常見的藥物形式是茶，其各式各樣的萃取物和揮發油內容物也是可以利用的。

實際上，chamomile那麼高度地被看待和那麼廣泛地使用它以至於他被標記為歐洲的”人蔘＂。

最近，在美國chamomile成為一個最受歡迎的青草茶。

可能如預期的，這樣一種廣為人知的植物勢必成為大量植物，農業，化工和藥物研究主題。

實質上，最近chamomile主要對揮發油的部分確定了有抗發炎和治痙攣的成分，特別是sesquiterpenoids（—）-α-bisabolol,（—）-α-bisaboloxidesAandB,andtheguaianolidelactonematricin（prochamazulene）,化學名稱為8α-acetoxy-4α-hydroxyguaia-l（lO）,2-dien-12,6α-olide。

黃酮類化合物和香豆素衍生物加強解痙作用。

不幸地，在泡製（茶）的原料中揮發油只包含大約10到15%，再揮發油的成分中提供大多數抗發炎活性。

全植物萃取物或製備揮發油都一定更加的有效。

竟管油脂可溶解的有效成分在茶方面相對地低，有關當局相信，當長時期的使用茶時，一個漸增性的效力也許會發生。

這想法在歐洲於舊世紀將chamomile作為一個家庭藥物和健康飲料被證實且由於這個因素它的普及化由義大利到美國都在提昇。

Feverfew

Tanacetumparthenium（L.）Schultz—Bip.（Fam.Asteraceae）的葉子。

以feverfew著名，已經作為退燒藥或退燒藥使用了幾個世紀。

最近，然而，double-blindplacebo-controlled臨床試驗顯示，feverfew藉由減少頭疼的頻率和嚴重的頭痛有效的在預防偏頭痛。

主要的第一個反應是parthenolide，一種germacranolide類型的sesquiterpenoidlactone，化學名稱為4α,5-epoxygermacra-1（10）,11（13）-dien-12,6α-olide。

Parthenolide０作用如抗血清速結抗劑抑制從血小板中釋放血清素。

GINKGO銀杏

濃丙酮水可提煉出乾葉GinkgobilobaLinnè（Fam.Ginkgoaceae）的成分是現在

歐洲治療末梢血管很有常用的藥物，特別是大腦循環的障礙或是在末梢動脈血管失調。

這種植物雌雄異體，高度可以長到30公尺，被稱做活化石樹。

在東亞維持原來的型態活了2億年。

但是有爭論說是否此樹仍然生長於野外，由於被日本和中國的神職人員刻意培植於寺廟的附近。

為了供給市場的需求，大批的銀杏樹栽培於東南美。

為了採集方便銀杏樹被

修剪維持矮小灌木。

濃丙酮水提煉乾葉和調整適應於24%的flavoneglycosides

和6%的terpenoides的效力。

提煉物是有很多複雜的組成，且不只一種成分具有療效。

flavoneglycosides形式的蕓香醇（Rutin），可降低脆弱的微血管得血液流失，可防止腦部缺血而造

成腦部傷害。

比較重要的成分是diterpenoidlactones也就是所知的ginkgolides。

GinkgolidesA、B、C和M血小板活化抑制因子（PAF），PAF可以從身體很多組織製造，