甲基醚的脱甲基反应.docx

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甲基醚的脱甲基反应

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经典化学合成反应标准操作

甲基芳基醚去甲基化反应

编者:

彭作中

药明康德新药开发有限公司化学合成部

目　　录

1.前言ﻩ2

2.酸性试剂ﻩ3

2.1．浓HI，ＨBr，HCｌ3

2.2.48％HBｒ加入相转移催化剂ﻩ3

2．３．ＢＢr３,　BI3,　ＢCl3ﻩ4

２.4．BＸ3和Me2S的络合物ﻩ5

2.5．BBｒ3／ＮaI/1５-crown-5６

2.６．Me2BBrﻩ7

2.7．AlＸ3/CH３CN,AlX3/CＨ2Cｌ2,8

2.8.ＡlBｒ３/ＥtSH,AlCl3/EtＳH,ＡlＣｌ3／HSCH２CH2ＳH，AｌＣl3／EtSH／CH２Cｌ2ﻩ8

３.碱性试剂9

3.１．氨基钠ﻩ9

3.2.N-甲基苯基氨基钠/HMPTﻩ9

3.３.ＥtSＮaﻩ1０

4．其它试剂ﻩ１１

４.1.Ｍｅ3SｉＩ１1

4.2．ＬiＣl/DMＦ12

4.３.吡啶盐酸盐ﻩ14

1．前言

酚羟基广泛存在天然产物中，酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进行亲核反应,因此天然产物的合成中常先将其保护起来，然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。

使用甲基作为酚羟基的保护基,形成甲基芳基醚，从而通过去甲基化还原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。

去甲基化的方法已经发展了相当的多，并不断在开发新的方法。

在1９5４年1,1965年2,19６７年３,19８３年4,１９87年5,1988年６和1996年7,都有一篇综述对去甲基化方法进行归纳和总结,在ＪOHNIＬＥY&ＳONS公司出版的PROTＥCTＩVE　GRＯUPSIＮORGANIＣＳYNTHESIS一书中也有专门的章节阐述去甲基化方法。

在这，编者着重列举一些适用范围广,仅使用常规试剂的去甲基化方法,并从三个方面加以归纳总结:

1，酸性试剂；2,碱性试剂；3，其它类型试剂。

事实上,很多甲基芳基醚的去甲基化方法也适用于甲基烃基醚，反之亦然。

因此，在本文的典型操作列举的范例中可以看到一些底物是甲基烃基醚。

２．酸性试剂

2．1．浓ＨI,HＢｒ,HCｌ

这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。

一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48%HＢr8或37%HCl在HOAc或Ac2O中回流,反应完后，浓缩去除过量的酸,加入水,用有机溶剂萃取,然后进一步纯化即可。

特点是操作和后处理简单、方便。

但要求底物对强酸稳定,对于有些底物，易形成卤代苯副产物。

范例:

Typicａl　Pocedｕre.8Thｅeｔhｅr　（300mｇ）ｗａsｄissｏlｖed　iｎ48%　HBr（50　ｍＬ）andheatedfor1hｒｕndeｒreflｕx.Ｔｈereactｉonmiｘtuｒewａｓevapｏrated　tｏ　drynｅssandextrａctedｗitheｔｈeｒ.Thｅ　etherｅａｌ　ｅxtrａctwaｓwashedwiｔｈsodｉumcaｒｂonａｔｅsolｕtｉonａnｄｗateｒ,dｒieｄandevaporａteｄ.Ｔhereｓiｄueｗasrecrystallｉzｅd　fｒomchloroｆｏrm　to　give　thｅｐｒｏducｔ（１20　mg,40％）．　

2.2.48%HBr加入相转移催化剂

在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如４8%HBr的改进。

加入相转移催化剂后,能提高去甲基化的效率,大大缩短反应的时间。

此反应是在一个多相体系（水和有机）中进行，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵,三辛基甲基溴化铵等。

对于甲基芳基醚,一般使用５　ｍｏｌ量的HBr,对于甲基烃基醚,一般使用１0mol量的HＢｒ；值得注意的是,反应的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。

范例：

Ｔａbｌｅ1．CleａvageoｆEtherswｉｔh47%HBrin　PrｅsｅnceofHexadecyltrｉｂutyｌphｏｓｐhoｎium　Bromide

Ｒ1ｏrAr

R２　oｒR

Moｌｏｆ　HＢr

Moloｆ　Catalｙst

Tｉme（ｈrｓ）

Yｉeld（%）aof

R1Bror　RＢr

ArＯＨ

ｎ-C4H9

n-C4H9

1０

0.１

８

8９

n-C8H17

n-C8H１7

1０

0.1

9１

n－C16H3３

CH3

0.1

Ｃ6Ｈ５

CH３

0．1

－-

9１

C６H5

n－C４H9

５

０.1

９０

4-ｔ-Ｂu-Ｃ6H4

CH3

５

0.1

4－t-Bu－C6H4

n-C4Ｈ9

0.1

２４

8６

ａ）Ｙieldofisolａtｅｄｐｒoduｃt

TｙpicalPocedure.9CleavageoｆDi－n－octｙlEther.Di-n－octyl　eｔhｅｒ（1２.１ｇ,0.０5ｍｏl），　4７%ａqueoushｙｄrobromicａcid（56mL,0.５moｌ）,andｈeｘaｄecyｌtｒibutｙlｐhｏｓｐhonｉｕｍ　broｍiｄｅ（２.5ｇ,０.00５mｏl）ａｒｅmixeｄinaflａｓkeqｕｉppedwithamagｎetiｃstirrｅranｄrｅｆluｘcoｎｄｅｎser，anｄheａｔedａｔ１15°C（iｎnｅr　ｔemperａture）with　stirring　ｆor　5hrs.AftertｈistimeGLCanalｙｓis（SE30，3%　overｃhｒｏｍｏsorbｓｕlfaｔe，aｎddisｔilleｄto　givepｕre1-ｂromooctａｎe.　Theoｒgａnｉc　ｌayｅriｓseparaｔeｄ，　drｉedwｉｔｈ　sodｉum　ｓulfate，aｎddiｓtilleｄｔoｇivepｕre1-brｏmoｏｃtaｎe;ｙieｌd:

　1７.5　g（9１%），　bp88°/tｏrｒ.Bytreatiｎgtｈedisｔillatｉon　reｓiｄuｅwitｈhexａnｅ,2.３g（92%）oｆpｕrephｏｓpｈonｉumｂromideare　rｅcｏverｅｄ,mp５4－5６°C.　Intheｃａseofａｒylalkyｌetｈerｓ,ａqｕeouｓ　alkalｉnｅｅｘtｒactｉoｎof　ｔheorｇaｎicpｈaseaffｏrdsthe　corｒespondingpｈｅnol.

2.3.ＢBr3,ＢI3,BCl3

BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。

一般使用ＣＨ２Cl2,bｅｎｚene，pｅｎtaｎｅ作为溶剂，在-７8℃到室温下进行。

有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时,应增加BＢｒ3量。

使用BBr3有一个最大的缺点是ＢＢr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否则后处理艰难并导致收率下降。

BI3，BCl3的使用如同BBr3。

范例:

Table2．Cleavage　ofEｔhersｂyＢoronTｒｉbｒomｉde

Eｔher

Alｃohol

Yield（%）

Bｒomide

Yield　（%）

Et2Ｏ

EtOH

６1

EｔBr

i-Pr2O

ｉ-PrＯH

5０

i-ＰrBr

n-Ｂｕ2O

ｎ-ＢuOH

n-BuBｒ

７7

Pｈ－O-Pr－i

PhOH

i-PrＢr

Pｈ-O-Bu－n

PhＯH

７5

n-BｕBr

8１

－-

ＰhCH2-O-Ｐｒ-n

ｎ－PrＯH

7１

PｈCＨ2Br

GeneraｌＰrｏｃｅdure　forＣleavageofEｔher　wｉｔhBBr3.10Aweighedｑuaｎtityoｆthｅ　eｔher（usuａlly　15ｔo　2０g）is　introduｃｅdinto　ｔｈｅreａction　flask　anｄｃooled　inanice-bａｔh．Thecaｌculａteｄquantｉtyofborontrｉbrｏmidｅis　ｓlowｌyｉntroｄｕcedtｈrｏugｈadrｏppiｎgfunnel.Inalｌcasesborｏn　ｔriｂromideａndetｈeｒareaｌloｗed　ｔoｒeact　ｉｎ　ｔｈeraｔiｏｏｆ1molofｂorｏn　tribroｍｉｄetｏ３　moｌof　ｅtheｒ.　After　ａdditiｏｎ　of　boron　tribroｍiｄe,　tｈeｒｅaｃｔiｏnｍｉxtureiｓｈeatedon　aｗａｔeｒbathfor４０ｍｉｎ．　Thｅ　alｋylbromiｄｅisdｉｓtｉlled　dｉrectlｙfroｍ　therｅacｔｉoｎｍｉxｔurｅ.Ａfterremovalof　the　ａlｋylbromidebｙ　distｉｌｌatｉon,ｔhｅ　ｒesidureｒｅｍaininginthｅflasｋｉｓhydrolｙzedwiｔha　mｉnimuｍamouｎt　ｏf10%sｏdiumhydroxideｓolution.Ｔhｅrｅsｕlｔingsoｌuｔion　isacidｉfiedwiｔhhyｄrｏchｌoｒicacidａnｄextrａctｅｄwiｔhetｈer．

2.4.ＢX３和Me2S的络合物

其为BBr3的改良方法。

ＢBr3或BＣl3和Ｍe2Ｓ的络合物是固体物,容易制备并在惰性气体中能长期保存。

一般使用2到4倍量即可。

范例：

Ｔable3.CleavageｏfEthｅｒswiｔh　ＢBr３.Ｓ（CH2）２Comｐｌex

Eｔheｒ

Ｒａtiｏ　oｆReagent／Etheｒ

Timea（hｒs）

Ｐｒoduct

Ｙiｅlｄ（%）

Ph-Ｏ-Ｍe

4.0

PhOH

８6ｂ

３．97

１2

67c

3.97

５0c

3．79

78c

3.87

64ｃ

ａ）Rｅactioｎrunａt83°C.b）GLCyｉeld.C）Isoａｔｅd　yield.

GenerａlＰrｏcedure　fｏrｔhｅCｌeavageofEｔheｒswｉthBoroｎ　Trihａliｄe－Metｈylsｕlｆidｅ　Cｏmｐleｘ．11To　a　flame-driｅｄ100mL　flaｓkｕndｅran

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