1、甲基醚的脱甲基反应甲基醚的脱甲基反应作者: 日期: 经典化学合成反应标准操作甲基芳基醚去甲基化反应编者: 彭作中药明康德新药开发有限公司化学合成部目 录1.前言22.酸性试剂32.1浓HI,Br,HC 32.2.48 HB 加入相转移催化剂32r,BI3,Cl34.4B3和Me2S的络合物52.5BB3aI/1-crown-5 2.Me2BBr72.7Al3/CHCN, AlX3/C2C2, 82.8.lB/tSH,AlCl3/EtH, l3HSCHCH2H,Al3EtSHCHC28.碱性试剂 93.氨基钠93.2.N-甲基苯基氨基钠/HMPT93.tSa14其它试剂.1.3S 14.2il/
2、DM 124.吡啶盐酸盐141前言酚羟基广泛存在天然产物中,酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进行亲核反应,因此天然产物的合成中常先将其保护起来,然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。使用甲基作为酚羟基的保护基,形成甲基芳基醚,从而通过去甲基化还原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。去甲基化的方法已经发展了相当的多,并不断在开发新的方法。在15年1,1965年2, 19年, 19年4,87年5,1988年和1996年7,都有一篇综述对去甲基化方法进行归纳和总结,在OHN IY & ONS公司出版的PROTCTVEGRUPS I ORGANI YNTHESIS一书中也有专
3、门的章节阐述去甲基化方法。在这,编者着重列举一些适用范围广,仅使用常规试剂的去甲基化方法,并从三个方面加以归纳总结:1,酸性试剂;2,碱性试剂;3,其它类型试剂。事实上,很多甲基芳基醚的去甲基化方法也适用于甲基烃基醚,反之亦然。因此,在本文的典型操作列举的范例中可以看到一些底物是甲基烃基醚。酸性试剂21浓I,H,HC这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48% Hr8或37% HCl在HOAc或Ac2O中回流,反应完后,浓缩去除过量的酸,加入水,用有机溶剂萃取,然后进一步纯化即可。特点是操作和后处理简单、方便。但要求底物对强酸稳定,对于有些
4、底物,易形成卤代苯副产物。范例:TypiclPocedre. 8 Th ehr(300 m) s issledi 48%HBr (50) and heated for 1 h nde reflx. e reacton mitue w evapratedtdrynss and extrcted ith ee. Thetherxtrct wa washed wi sodum caon solton n ate, die and evaporte. he reiue as recrystallzdfom chlorormtogiveth duc (20mg, 40)2.2.48% HBr 加入相转移
5、催化剂在48%HBr中加入相转移催化剂是对仅使用强质子酸如8%HBr的改进。加入相转移催化剂后,能提高去甲基化的效率,大大缩短反应的时间。此反应是在一个多相体系(水和有机)中进行,可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵,十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵,三辛基甲基溴化铵等。对于甲基芳基醚,一般使用量的HBr,对于甲基烃基醚,一般使用0 mol量的H;值得注意的是,反应的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂,而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。范例:b 1 Clevage o Ethers wh 47% HBr inPrsnce of Hexadecyltrutyphhoiu
6、mBromide1 r ArRo RMo HrMol oCatalstTme (r)Yeld (%)a ofR1Br orRrAr-C4H9n-C4H910.8n-C8H17n-C8H710.159nC16H3CH350.13886CH5015-9CH5nCH9.124854-u-6H4CH30.18-904t-BuC6H4n-C4950.1891) ield of isolt odutTpical Pocedure.9 Cleavage o Dinoctl Ether. Di-noctyleh (1. , 0.5 l),4% queous hrobromic cid (56mL, 0. mo
7、), and eaecytibutlhhonbroi (.5 , .00 ml) mixe in a flk eqpped with a mageti stirrr an rlu coser, an heed 15C (inremperture) withstirringor5 hrs. After tis time GLC analis (SE 30, 3%over hsorb lfae, ad disille togive pre 1-romoocte.The ogncayr i separae,dred wsodumulfate, ad ditille o ive pre 1-brmot
8、ae; ied:1.5g (9%),bp 88/tr. By treatig te disillatonreiu wit hexn, 2. g (92%) o pre phponum romide arercver, mp 45C.In the se of yl alky eter, qeoualkaln tacto ofhe oraic pase affrds thecoresponding pnol.2.3.Br3, I3, BCl3BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂,并且不影响分子中的酯基和双键,在许多天然产物的全合成中常使用它。一般使用Cl2, bene, pta作为溶剂,在-8
9、到室温下进行。有一点需注意,当底物分子中杂原子数多时,应增加B3量。使用BBr3有一个最大的缺点是r3对空气敏感,使用时会冒出大量气雾;并在加水后处理时常出现大量的络合物,此时最好使用其它的方法,否则后处理艰难并导致收率下降。BI3, BCl3的使用如同BBr3。范例:Table 2 Cleavageof Ehers y oron TbomdeEherAloholYield (%)BomideYield(%)Et2EtOH1EBr86i-Pr2O-PrH5i-rBr80n-2O-uOH62n-BuB7PO-PriPhOH64i-Prr62P-O-BunPhH5n-BBr768-87-hCH2-
10、O-nPrH7PC2Br75Genera rdurefor leavage of Eherwh BBr3. 10 A weighed uatity o theher (usully15 o2 g) isintrodud into rectionflaskan ooledin an ice-bh The caculte quantty of boron trbrmid islowy ntroced trug a drppig funnel. In al cases bornriromide nd ete are aloedo eacte rai 1 mol of orntribroe t mo
11、ofthe.Afterdditiofborontribroie,te ain xture i eated ona e bath for Thalyl bromi is dtlleddrectl frothe raco xur. fter removal ofthelyl bromide bdistaton, hesidure aining in th flas hydrolzed wih amnimu amoutf 10% sdium hydroxide olution. h rsling souionis acidfied wih hyrchoic acid n extrct wih ete
12、r2.4.X和Me2S的络合物其为BBr3的改良方法。Br3或Bl3和e2的络合物是固体物,容易制备并在惰性气体中能长期保存。一般使用2到4倍量即可。范例:able3. Cleavage f Eths wihBr.(CH2) ComexEhetio ReagentEtheTimea (hs)oductil (%)Ph-e4.012PhOH697267c3.97120c3791278c3.872464) Ractio run t 83C. b) GLC yeld. C) Isodyield.Generl rcedurefr h Ceavage of Ehes wth BoroTrihlieMetyl slidCmle 11Toaflame-dri 100 mLflak ndr an
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