中性粒细胞减少症.docx

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中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症（小儿）

    【概述】

中性粒细胞减少症（neutropenia）是由于周围血中性粒细胞的绝对值（ANC）减少而出现的一组综合征。

中性粒细胞减少的绝对值随年龄而异，在足月新生儿为8×109/L（8000/mm3），早产儿为6×109/L，生后1~2个月低限为2.5×109/L，至1周岁时正常低限为1.5×109/L，此值直至成人期皆为正常低限。

成人及儿童的ANC低于1.5×109/L，生后2周至1岁的婴儿ANC低于1×109/L时，即可诊断为中性粒细胞减少症。

当ANC低于0.5×109/L时即称为粒细胞缺乏症，中性粒细胞缺乏常并发感染甚至败血症。

    【病因与发病机制】

1．病因

    引起中性粒细胞减少的病因很多。

一般分为先天性或后天获得性两类。

也可根据粒细胞生成减少、无效增殖、破坏过多、复合因素以及假性粒细胞减少等分成五大类。

一般而言，继发性中性粒细胞减少多见，原发性少见。

（1）感染　　细菌感染，如伤寒、副伤寒、布氏杆菌病，粟粒性结核，严重败血症等；病毒感染，如流行性感冒、麻疹、风疹、病毒性肝炎等；原虫感染，如疟疾、黑热病；立克次体感染，如斑疹伤寒等。

（2）理化损伤　　电离辐射，如X线、放射性核素等；化学品，如铅、苯、汞等；药物，如抗癌药、氯霉素等。

（3）血液病　　再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞贫血等。

（4）自身免疫性疾病　　系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Felty综合征、慢性活动性肝炎、新生儿同种免疫性粒细胞减少症、纯粒细胞再生障碍等。

（5）脾功能亢进　　肝硬化、疟疾、慢性溶血性贫血、晚期血吸虫病、黑热病、原发性脾原性粒细胞减少症等。

（6）遗传因素　　先天性中性粒细胞减少症，即婴儿遗传性粒细胞缺乏症，慢性家族性中性粒细胞减少症、儿童期慢性粒细胞减少症、先天性代谢缺陷病伴发的粒细胞减少症、胰腺功能不全伴中性粒细胞减少症、网状组织生成不良等。

（7）其他　　周期性粒细胞减少症、慢性特发性粒细胞减少症、过敏性休克、营养不良等。

2．发病机制

（1）中性粒细胞生成减少

    ①骨髓遗传性粒系造血干细胞的缺陷或造血调节障碍：

见于重型先天性粒细胞减少症、周期性粒细胞减少症、粒细胞减少伴免疫球蛋白异常及骨髓造血组织被破坏。

②后天获得性粒系造血干细胞缺陷或异常以及骨髓造血组织被破坏：

如再生障碍性贫血因骨髓多能干细胞数量减少及功能缺陷，或免疫因素使造血干细胞的增殖分化障碍等，而使骨髓造血功能减低。

白血病等，由于病变累及多能干细胞及造血组织，外周血表现为三系减少。

X线、放射性核素、细胞毒药物、某些化学品及严重感染等，可直接损伤造血干细胞，抑制细胞DNA和蛋白合成，影响细胞的增殖成熟，使骨髓有效储备能力降低。

（2）中性粒细胞无效增生和成熟、释放障碍　　见于营养物质缺乏、代谢紊乱相关性粒细胞减少，如维生素B12、叶酸缺乏时，粒细胞无效造血。

    由于造血异常，早期幼稚中性粒细胞在骨髓内的发育成熟受阻，幼稚的粒细胞在骨髓内提前破坏，即无效造血，使骨髓成熟池和贮存池缩小，使释放入血的中性粒细胞减少。

粒细胞释放障碍，见于家族性良性粒细胞减少症。

（3）中性粒细胞寿命缩短、破坏增加或消耗过多　　多次输血、某些药物、自身免疫性疾病，可使机体产生抗中性粒细胞抗体和凝集素，通过免疫反应而破坏中性粒细胞。

感染时中性粒细胞大量逸出血管壁进入炎症组织导致外周血粒细胞丧失、消耗过多。

脾明显肿大，中性粒细胞分布在脾窦数量增多且被滞留破坏，致脾中性粒细胞破坏增加。

（4）粒细胞分布异常　　疟疾、病毒感染、细菌内毒素等均可使循环池中的中性粒细胞转移到边缘池，附着于血管壁，使循环血液中的中性粒细胞减少。

粒细胞分布异常所致的中性粒细胞减少，称为假性粒细胞减少症或转移性中性粒细胞减少症。

（5）其他因素引起粒细胞减少。

    【诊断要点】

诊断要点概述

1．诊断步骤

（1）病史：

有无药物、感染、毒物接触等病因；患儿种族；家族成员中有无慢性或反复感染史；检查家族成员的中性粒细胞绝对数；家系中有无1岁以下死亡原因不明者。

发生粒细胞减少的缓急及程度、发病年龄、次数、发作规律和家族史。

（2）临床表现及体格检查：

发病时间随病因不同而异，起病可急可缓。

多种原因引起的粒细胞减少症，其临床症状与中性粒细胞减少的程度有关。

轻者多为口腔黏膜溃疡、牙龈炎、皮肤疖肿等：

重者除皮肤、口腔黏膜感染外，可有肺、泌尿系感染，甚至败血症等表现及体征。

体格检查应注意检查口腔黏膜、牙龈、淋巴结、肝、脾、肛周等。

（3）实验室检查①血象示ANC减少：

婴幼儿ANC<1.0×109/L；儿童ANC<1.5×109/L，且无红细胞及血小板的减少，即可诊断中性粒细胞减少症。

②定期检查血象：

有家族史者应检查其家庭成员的ANC。

在6~8周中每周2~3次检查白细胞计数及分类，以确定中性粒细胞减少周期。

③骨髓涂片或活检及造血干细胞培养染色体检查：

骨髓象见粒系减少或成熟停滞。

骨髓干细胞培养见CFU-G集落生成不良。

骨髓涂片可了解粒系增生程度，成熟度及形态异常。

如果粒细胞增生亢进，提示粒细胞无效生成或破坏过多；如果粒系增生低下或成熟障碍，或退行性病变，提示中性粒细胞减少是由于骨髓增生不良所致。

④肾上腺素试验：

测定粒细胞的分布，皮下注射0.1%肾上腺素0.3ml，20min后，如果白细胞升高2.0×109/L，或粒细胞数增高达原来水平的1倍以上，或达到正常值，提示附着于血管内壁的白细胞比率增加，如无脾肿大，则可考虑循环池白细胞减少，边缘池白细胞较多，即所谓假性粒细胞减少症。

⑤骨髓粒细胞贮备功能检查：

伤寒疫苗刺激试验已少用；初胆烷醇酮试验：

0.1mg/kg静脉注射后30min内，正常者白细胞减少，继之粒细胞骤增，至12h达高峰，24h后恢复到原来水平。

泼尼松龙试验：

口服泼尼松龙40mg，正常人服后5h粒细胞应超过2×109/L。

脂多糖试验：

脂多糖5~10g肌内注射，24h白细胞升高2.0×109/L，或比原来增高1倍为正常。

⑥粒细胞破坏增多的实验室检查

    A．白细胞凝集素：

可在免疫性粒细胞减少症血清中发现，有助于免疫抗体致粒细胞减少的诊断。

多次接受输血、非粒细胞减少症等也可出现假阳性。

    B．血清溶菌酶测定：

血清溶菌酶来自粒细胞和单核细胞，血清溶菌酶浓度可在一定程度反映粒细胞的破坏情况。

如血清溶菌酶浓度减少，提示骨髓粒细胞再生障碍；如其浓度升高，则示有粒细胞破坏过多；浓度正常，提示为粒细胞分布异常。

    C．植物血细胞凝集刺激反应：

用于判断药物对白细胞的毒性。

⑦免疫学检查：

抗人球蛋白试验、抗中性粒细胞抗体测定、抗核抗体及类风湿因子测定等若为阳性，提示为免疫性粒细胞减少。

利用荧光显微镜测定中性粒细胞的荧光。

利用125I标记的抗免疫球蛋白测定中性粒细胞抗体更为敏感。

血清免疫球蛋白定量，以排除低丙种球蛋白血症所致严重感染，继发粒细胞减少。

T、B细胞测定，以助网状组织发生异常的诊断。

T抑制细胞的分析，以助细胞免疫缺陷伴中性粒细胞减少症的诊断。

⑧中性粒细胞寿命测定：

用DF32P标记中性粒细胞，做其寿命测定，可以观察中性粒细胞的生存期。

⑨其他：

粒系祖细胞体外培养，以测定粒系祖细胞在培养剂中的集落数及其分布，如果集落形成减少，提示造血干细胞的缺陷或免疫抑制因素抑制干细胞的增殖所致。

测定被裹有人免疫球蛋白的中性粒细胞吸附的兔抗人免疫球蛋白的含量，且能定量检测出每个中性粒细胞上的IgG的含量。

肝脾B型超声检查及核素扫描可以了解有无脾肿大。

血清维生素及叶酸浓度测定，以助叶酸或维生素B12缺乏所致粒细胞减少的诊断。

2．诊断要点　　确定有无中性粒细胞减少；根据病史症状体征及实验室检查，做出粒细胞减少的病因诊断。

分型分期

1．白细胞减少症　本症少数可无症状，常在血液检查时发现。

多数病儿有头晕、乏力不适、食欲不好。

有的病儿不易感染，有的常有反复感染，如感冒、皮肤感染、中耳炎、泌尿道感染。

外周血白细胞总数一般不低于2×109/L，波动性较大，中性粒细胞百分数正常或稍降低，红细胞及血小板正常。

骨髓除粒系可有核左移或核分叶过多外基本正常。

2．中性粒细胞缺乏症　该病多系机体对药物或化学品过敏所致。

起病急，服药者常于服药后6～10d突然寒颤、高热、头痛、困倦、乏力、全身及关节酸痛。

咽峡炎伴颌下、颈部淋巴结肿大，扁挑体、唇、舌、口腔、皮肤、鼻腔、直肠、肛门、阴道等部位发生坏死性溃疡。

常见感染部位有充血疼痛和压痛，部分病儿感染缺乏相应的体征。

本症容易继发脓毒败血症，过去病死率可达70%～90%，近年来由于积极正确使用抗生素抗感染及支持对症治疗，病死率下降至25%。

3．周期性中性粒细胞减少症　本症是一种周期性发作嗜中性粒细胞减少症伴各种感染的先天性疾病。

可能是常染色体显性遗传病，也可能是获得性的。

大约75%的病例于幼年起病，也可发生于任何年龄。

女性发病多于男性。

可散发或家族性发病。

其发病可能是骨髓衰竭的表现，可能为未定型干细胞调节异常所致，可累及红细胞系和巨核细胞系。

也有研究表明周期性粒细胞减少症发作时，集落刺激因子（CSF）形成增高。

有的病人血清白细胞凝集素阳性。

    临床表现：

周期性中性粒细胞减少，每次发作3～10d，间歇期14～35d，多数为21d。

周期性粒细胞减少伴发热、口腔、阴道和直肠黏膜溃疡，咽峡炎、牙周病、肺炎、疖肿等，少数病儿可有关节痛、脾肿大、淋巴结肿大、腹痛等表现。

    实验室检查：

血常规：

发作时白细胞<（2.0～4.0）×109/L，中性粒细胞<0.10。

重症病例ANC<0.2×109/L，甚至完全消失。

约有半数病例可有单核细胞和嗜酸粒细胞绝对值增加。

少数病例红细胞与血小板可有类似的周期性减少改变。

骨髓象：

呈周期性骨髓粒细胞系发育障碍，即成熟停滞，缺少晚期粒系祖细胞。

造血干细胞培养：

示发作期明显减少，间隙期可正常或低下。

4．脾性中性粒细胞减少症　本病有脾功能亢进的表现，脾肿大，外周血有白细胞和粒细胞的减少，骨髓呈增生明显活跃，粒细胞有成熟停滞。

红细胞和血小板有不同程度减少。

临床可分为两种类型。

（1）原发性脾性粒细胞减少症：

本症由脾脏本身的病变引起。

临床特点为：

中性粒细胞减少常达（1～2）×109/L，脾肿大、脾区疼痛；骨髓中粒系增生亢进；脾切除后几小时白细胞数可增加约20倍左右。

（2）继发性脾性粒细胞减少症：

本症脾脏病变继发于其他疾病，如肝硬化、红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性感染（结核病）、肿瘤细胞浸润等。

    临床对脾脏不肿大的脾性中性粒细胞减少症的诊断较为困难，其临床少见，常发病于女性，常有反复口腔溃疡或感染史，少数病例可有代偿性单核细胞增多症。

5．慢性中性粒细胞减少症

（1）慢性增生低下性中性粒细胞减少症：

本病病因不明。

也有作者认为是再生障碍性贫血的一种变异。

本病临床有反复感染，轻度至中度脾肿大，而切脾无效。

白细胞总数正常，ANC常低于0.7×109/L，淋巴细胞和（或）单核细胞增多，常有轻度贫血或血小板减少。

骨髓粒系增生极度低下，红细胞、血小板基本正常。

免疫抑制剂治疗无效。

预后较好。

（2）慢性特发性中性粒细胞减少症：

见于儿童、成人，一般无症状，病因不明。

本症外周血中性粒细胞低于2×109/L，部分病例低达（0～0.8）×109/L，单核细胞数常增多。

脾不肿大。

骨髓中未见分叶核粒细胞。

多数病人血清未发现白细胞凝集素。

肾上腺皮质激素和脾切除治疗无效。

本病预后较好。

一般不须治疗，如果有抑制因子存在，可置换血浆或试用泼尼松40～80mg/次，隔日口服治疗。

本病与家族性中性粒细胞减少、家族性良性中性粒细胞减少症、儿童慢性良性中性粒细胞减少症、成人慢性特发性中性粒细胞减少等症系同一组疾病。

对慢性原因不明的中性粒细胞减少症的诊断必须慎重。

    （3）儿童慢性粒细胞减少症：

本病