热休克反应.pptx

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,热,山东大学通选课,第七节、热造成的DNA损伤及细胞耐受机制,DNA损伤蛋白变性质膜损伤,热休克反应,Hsp70,Hsp90,讨论内容,热引起的细胞内大分子损伤热休克反应热损伤与癌症发热与健康环境高温与人体保健,一、热引起的细胞损伤,热引起细胞膜损伤，增加细胞膜通透性使蛋白变性，破坏蛋白高级结构。

高温使DNA发生突变的几率上升，DNA可以自发的脱嘌呤、脱氨基以及由于水解造成的DNA链断裂，温度升高加剧了这种自发的DNA损伤,二热休克反应,、生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变化为特征的反应称热休克反应（heatshockresponse,HSR）所产生的一组蛋白质叫热休克蛋白（heatshockproteins,HSP）除热休克外，其他多种物理、化学、生物因素及机体的内外环境变化（如放射线、重金属、乙醇、自由基、缺血缺氧、寒冷、感染等）都可诱导HSP产生。

因此HSP又称为应激蛋白（stressproteins，SP）。

HSP首先在果蝇体内发现。

1962年人们发现，当环境温度从25提高到30并维持30min后，果蝇唾液腺染色体的某些部位可出现蓬松现象，提示这些区带基因的转录加强，预示有新蛋白质合成增加。

1974年，有学者从热休克果蝇的唾液腺中分离到6种新的蛋白质命名为热休克蛋白。

近年研究发现，HSP是一具有多个成员的蛋白质家族，根据其分子量的大小可分为多个亚家族（表64）。

（一）HSP的生物学特点诱导的非特异性许多不同性质的应激原都可诱导HSP基因表达（图63）。

存在的广泛性HSP广泛存在于单细胞生物（如细菌、酵母）至哺乳动物的整个生物界（亦包括植物）。

结构的保守性HSP在进化过程中具有明显的结构保守性。

如人类HSP90（即分子量为90kD的HSP）的氨基酸序列与酵母HSP90有60的相似性，与果蝇HSP90相比具有78的相似性。

上述特点表明，HSP是在长期生物进化过程中所保留下来的，具有普遍生物学意义的一类蛋白质。

HSP的主要功能与蛋白质代谢有关，其功能涉及细胞的结构维持、更新、修复、免疫等，但其基本功能为帮助蛋白质的正确折叠（folding）、移位（translocation）、复性（renaturation）及降解（degradation）。

帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集帮助蛋白质的细胞内移位,HSP的主要生物学功能,分子伴侣活性,三、热损伤与癌症,癌细胞中各种HSPs包括Hsp过表达同时过表达的Hsp可以促进癌症发生,Hsp72促进癌症发生的分子机理,PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,Hsp70能够提高癌细胞的生存能力，同时细胞外的Hsp70能激活抗癌免疫,热休克蛋白抑制细胞死亡的途径,热可以抑制（治疗）癌症？

前几年听说北京有个亲戚（具体说，是老伴的亲侄女），已经多年不见，大约40多岁时，被北京的正规大医院确诊为得了淋巴癌，劝她手术和化疗。

结果她采取的治疗是用热的中药汤泡澡和吃中药，彻底治好了淋巴癌，一直健康地活着。

癌,热死了,癌细胞怕热的具体机理还不清楚：

可能

（1）热促进了身体免疫系统。

体温每下降1度，代谢就会减少约12，免疫力也会降低30热可以降低体内重组修复体系（ProcNatlAcadSciUSA.Jun14,2011;108（24）:

98519856.）。

42可以抑制同源重组修复，降低BRCA2.热可以作为放化疗的辅助治疗。

癌细胞不耐热。

正常组织细胞在47条件下能耐受1小时以上，而恶性肿瘤细胞能耐受的温度仅为42-43.癌细胞失去了热休克反应；癌细胞内缺乏快速的血液流动,癌烧与其他发烧,是癌症引起的发热，即使是高烧，有时也无特别的化验检查结果，而大多数疾病引起的发烧均伴有白细胞升高和血沉加快。

是癌症引起的发热，患者不会觉得冷，而会觉得很热，体温一般在37.538之间，属于低烧。

是癌症引起发热时，应用抗生素和抗过敏药物无明显作用，但应用抗癌药物后可退烧。

是在不少时候，癌症引起的发烧常为首发症状，其后才出现肿瘤增大。

热疗治癌并非新发明。

希腊的希波格拉底及埃及外科医生早在公元前3000年就开始用热烙术治疗痞块：

祖国的炙法也早被用来治疗包括瘤在内的各种疾病。

在当时热疗治瘤只是一种经验，并无理论根据可寻。

把热疗试用于治疗恶性肿瘤并受到普遍重视只是最近几年的事。

用热治疗癌症，已经成为手术放化疗后的第四疗法,四、发热与健康,1.发热的分度低热37.338中等度热38.139高热39.141超高热41以上,正常体温：

口温36.337.2腋温3637,肛温36.537.7正常体温在不同的个体之间稍有差异，同一个体在不同的状态下体温亦略有波动。

在24小时内下午体温较早晨稍高，剧烈运动或进餐后体温也可略升高，但一般波动不超过1。

妇女月经前及妊娠期体温略高于正常，老年人因代谢率偏低，体温相对低于青壮年。

高温环境下体温也可稍升高。

2、发生机制,1、致热源性（多数患者的发热是由于致热源引起）,外源性致热源,内源性致热源,体温调节中枢,微生物病原体炎症渗出物,无菌坏死物、抗原抗体复合物（不能直接作用于体温调节中枢）,白细胞致热源：

白介素、肿瘤坏死因子、干扰素,通过血脑屏障,发热,通过激活白细胞,产热散热,2、非致热源性发热,体温调节中枢直接受损：

颅脑外伤、出血、炎症产热过多的疾病：

如癫痫持续状态、甲亢等散热减少的疾病：

广泛性皮肤病、心力衰竭等,24,3、常见引起发热的疾病总体分类,25,4、急诊处理,

（二）对症退热治疗对发热病人不要轻易应用退热剂，以免改变其原有热型或掩盖其他临床表现，延误病因诊断。

对轻中度发热患者，鼓励多饮水，物理降温治疗。

对高热患者应严密监测病情变化，注意生命体征。

对体温超过40，伴有惊厥、谵妄等应给予紧急降温处理：

物理降温：

温水或乙醇擦浴，冰盐水灌肠。

药物降温：

常用扑热息痛口服，复方氨基比林、安痛定肌肉注射。

药物性退热，医生要严格掌握适应证。

不要盲目满足患者家属打针退热的要求。

26,超高热伴惊厥谵妄者可采用冬眠疗法。

高热伴有脑水肿病人可给20甘露醇250ml，加地塞米松5一10mg快速静脉点滴，有利于降低体温和减轻脑水肿。

长期（2周）发热的病人，急诊医师一时难以作出明确的诊断，应住院进一步全面检查。

五、环境高温与人体保健,中暑（heatstroke）是指在高温和热辐射的长时间作用下，机体体温调节障碍，水、电解质代谢紊乱及神经系统功能损害的症状的总称。

2010年7月，“中暑”被列入了国家法定职业病目录。

【释义】俗称发痧。

以出汗停止因而身体排热不足、体温极高、脉搏迅速、皮肤干热、肌肉松软、虚脱及昏迷为特征的一种病症,由于暴露于高温环境过久而引起身体体温调节机制的障碍所致。

中暑,中暑的种类,从病情的差异大致上可分为以下四类：

热失神（heat,syncope）,原因：

在直射日光长时间照射的情况下睡醒。

由于流汗引致的脱水和末端血管的扩张，全身的血液循环降低而导致。

症状：

意识在突然之间消失。

体温比平常的高，明显地流汗，脉搏呈现徐脉。

治疗方法：

进行输液及冷却疗法。

热疲劳（heat,exhaustion）,原因：

水分和盐分的补给赶不上大量的流汗，形成了脱水症状的时候发生。

症状：

有各样的症状，例如：

直肠温上升至39皮肤寒冷、明显地流汗，等等治疗方法：

进行输液及冷却疗法。

中暑的种类,热痉挛（heatcramps）原因：

大量流汗后只补充水分，盐分和矿物质不足时发生。

症状：

突然的有痛性痉挛和硬直的产生。

体温比平常的高，明显地流汗。

治疗方法：

经口注入食盐水。

热射病（heatstroke）其中热射病的成因若仅与阳光直接照射有关的话则又称为日射病原因：

下视丘的温热中枢受到障碍，体温调节机能丧失时发生。

症状：

产生高度的意识障碍，体温上升至40以上，不明显地流汗，皮肤干燥。

治疗方法：

紧急入院，并且尽快进行冷却疗法。

发现自己和其他人有先兆中暑和轻症中暑表现时，首先要做的是迅速撤离引起中暑的高温环境，选择阴凉通风的地方休息；并多饮用一些含盐分的清凉饮料。

还可以在额部、颞部涂抹清凉油、风油精等，或服用人丹、十滴水、藿香正气水等中药。

如果出现血压降低、虚脱时应立即平卧，及时上医院静脉滴注盐水。

对于重症中暑者除了立即把中暑者从高温环境中转移至阴凉通风处外，还应该迅速将其送至医院。

若远离医院应将病人脱离高温环境,用湿床单或湿衣服包裹病人并给强力风扇,以增加蒸发散热.也可将病人浸泡于湖泊或河流,或甚至用雪或冰冷却.若病人出现发抖,应减缓冷却过程,（警告：

应每10分钟测1次体温,不允许体温降至38.3,以免继续降温而导致低体温）.应连续监测核心体温以保证其稳定性.避免使用兴奋剂和镇静剂,若抽搐不能控制,可静脉注射地西泮和巴比妥盐.应经常测定电解质以指导静脉补液.严重中暑后,最好卧床休息数日,数周内体温仍可有波动.,六、耐高温生物,按照DNA自发突变的几率测算，在超嗜热泉古菌Sulfolobus最适生长温度（80）条件下，细胞每分裂一次平均每个基因会有两个脱嘌呤位点；而在超嗜热广古菌Pyrolobus的最适生长温度107左右，自发突变率将会更高，大约在每75Kb每分钟就会出现一个单链DNA断裂。

这是很严重的DNA损伤，超嗜热古菌应该具有强大的DNA损伤保护和修复机制，才能适应这种高温环境,与常温生物负超螺旋的染色体结构不同，超嗜热菌的DNA结构通常是松弛的或者是以正超螺旋形式存在,DNA修复,DNA修复是维持基因组稳定性的一个重要方面。

研究发现超嗜热古菌具有很强的DNA损伤修复能力，S.acidocaldarius经254nmUV处理后，DNA修复能力大约是大肠杆菌的两倍；而P.furiosus的DNA修复能力更强，当用大剂量伽马射线辐照损伤后，基因组损伤破碎成平均30kb长的DNA双链断裂（Doublestrandbreak，DSB），经过在95后孵育后，全长的基因组可以完全修复，DSB修复能力大约是大肠杆菌的100多倍,谢谢,