影响免疫功能 延缓衰老与某些老年病 抗变态反应药物.docx

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影响免疫功能延缓衰老与某些老年病抗变态反应药物

影响免疫功能

环孢素

英文通用名称：

Ciclosporin

其他名称：

艾克烙、环孢多肽A、环孢菌素、环孢菌素A、环孢霉素A、环孢素A、环胞多肽A、环胞灵、环胞霉素、金格福、丽珠环明、赛斯平、山地明、态森德、田可、新赛斯平、新山地明、因普兰他、Ciclosporin A、Ciclosporine、Ciclosporinl、Ciclosporinum、Cyclosporin、Cyclosporin A、Cyclosporine、Cyclosporinum、Cyclospoxm A、Cyspin、Gengraf、Neoral、Sandimmum。

【临床应用】

[SFDA说明书适应症]

1.器官移植：

（1）预防同种异体肾、肝、心、肺、胰、心肺联合、角膜等组织或器官移植时所发生的排斥反应。

（2）治疗曾接受其他免疫抑制药的患者所发生的移植物排斥反应。

2.骨髓移植：

（1）预防骨髓移植排斥反应。

（2）预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）。

3.内源性葡萄膜炎：

（1）有致盲危险的活动性中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可耐受的不良反应者。

（2）复发性视网膜炎的贝切特氏（Behcet's）葡萄膜炎患者（7-70岁肾功能正常）。

4.用于类风湿关节炎。

5.用于经其他免疫抑制药治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合征等自身免疫性疾病。

6.用于交替疗法无效或不适用的严重银屑病、传统疗法无效或不适用的严重异位性皮炎。

[其他临床应用参考]

1.用于干燥性角结膜炎。

2.用于重度溃疡性结肠炎。

【药理】

1.药效学  本药为一种强效免疫抑制药，可特异性地抑制辅助性T淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性，反而促进其增殖。

本药亦可抑制B淋巴细胞的活性，可选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素-2、干扰素-γ，亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素-1。

在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用，还可抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排斥反应的作用。

本药不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。

2.药动学  本药口服吸收不规则、不完全，且个体差异较大。

口服后达峰时间约为2小时。

本药微乳化制剂比普通制剂吸收快，在肾移植患者中生物利用度提高29%，胃肠道功能紊乱的患者中本药的吸收可减少。

兔单眼滴用2%滴眼液，6小时后角膜内药物达峰浓度（900-1400ng/ml），维持18小时后开始缓慢下降。

本药主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰腺。

在血液中有33%-47%分布于血浆，4%-9%分布于淋巴细胞，5%-12%分布于粒细胞，41%-58%分布于红细胞中。

与血浆蛋白的结合率约为90%。

平均表观分布容积为3.5L/kg。

本药可透过胎盘，可进入乳汁。

本药由肝脏代谢，代谢物多于15种，部分代谢物具有免疫抑制活性。

主要经胆汁随粪便排泄，仅有6%经肾脏排泄，其中约0.1%仍以原形排出。

本药血浆半衰期健康志愿者为6.3小时、肾移植患者为7-16小时、严重肝病患者为20.4小时。

肾衰竭患者给予本药3.5mg/kg静脉滴注4小时后，平均血药峰浓度为1800ng/ml（范围1536-2331ng/ml）。

【注意事项】

1.特别警示  

（1）本药可增加感染、淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险，应与肾上腺皮质类固醇联用，但不应与其他免疫抑制药联用。

（2）本药可导致系统性高血压和肾毒性，在增加剂量和治疗时间时风险增加，可能出现肾功能不全包括肾实质损害。

因此，在治疗过程中必须监测肾功能。

2.禁忌症  

（1）对本药过敏者。

（2）未控制的高血压患者。

（3）未控制的感染患者。

（4）除皮肤癌变或癌前变以外的恶性肿瘤患者。

（5）严重肾功能不全者（成人Ccr＞200μmol/L，儿童Ccr＞140μmol/L）。

（6）眼部感染者禁用本药滴眼液（国外资料）。

3.慎用  

（1）高钾血症患者。

（2）高尿酸血症患者。

4.药物对儿童的影响  16岁以下儿童非移植患者，除肾病综合征外不推荐使用。

5.药物对老人的影响  本药滴眼液尚无65岁以上老年人使用经验。

6.药物对妊娠的影响  本药口服可通过胎盘，眼部用药尚不明确是否通过胎盘。

孕妇用药应权衡利弊。

美国食品药品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。

7.药物对哺乳的影响  本药口服可分泌入乳汁，导致乳儿产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良反应；眼局部用药尚不明确是否可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女应避免使用，如须使用，则不应哺乳。

8.用药前后及用药时应当检查或监测  

（1）用药期间应监测本药的血药浓度。

（2）用药前必须检测肾功能及Ccr。

（3）应定期检查肝功能。

（4）用药期间应定期检测血压。

（6）对非典型皮损的银屑病患者，治疗前应作活检排除癌变或癌前病变。

（7）治疗前1个月内应监测血脂，如血脂升高应限制脂肪摄入，并考虑适当减少剂量。

【不良反应】

本药不良反应呈剂量依赖性，剂量降低后减退。

由于移植后较高的初始剂量和较长的维持治疗，故移植患者发生不良反应比其他适应症患者频繁，通常也较严重。

1.心血管系统  最常见高血压。

罕见缺血性心脏病。

还可见胸痛、充血性心肌病、广泛动脉粥样硬化、心肌梗死、心包积液、雷诺现象、血管收缩。

2.代谢/内分泌系统  最常见高脂血症。

常见高尿酸血症、高钾血症、低镁血症。

罕见高血糖。

还可见继发性肾上腺皮质功能减退。

3.呼吸系统  可见急性呼吸窘迫综合征、肺囊虫肺炎、鼻窦炎。

4.肌肉骨骼系统  常见肌肉痉挛、肌痛。

罕见肌无力、肌病。

还可见关节痛。

5.泌尿生殖系统  最常见肾功能损害，常见可逆性痛经或闭经。

罕见男性乳腺发育、月经失调。

长期使用可出现导致肾脏的结构性改变（如间质纤维化）。

还可见血尿、溶血性尿毒症。

6.免疫系统  可见过敏反应、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮。

用药期间可能存在增加患者机会性感染的风险。

这些风险包括激活潜在病毒引发感染，如导致与BK病毒相关的肾病，引起肾衰竭，应监测血药浓度并调整剂量。

7.神经系统  最常见震颤、头痛。

常见感觉异常。

少见抽搐。

不常见脑病征兆（如激动、失眠、痉挛、昏迷、精神错乱、定向力障碍、反应力受损、视觉障碍、皮质性盲、麻痹、小脑性共济失调）。

罕见运动多发性神经病、极罕见视神经盘水肿，可能伴随继发于良性颅内高压的视力损害。

还可见脑白质病、感觉异常、假性脑瘤、癫痫发作。

8.精神  焦虑、紧张、精神错乱、妄想、痴呆、幻觉。

9.肝脏  常见肝功能障碍。

还可见肝中毒。

10.胃肠道  最常见胃肠炎。

常见食欲减退、畏食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生、消化性溃疡。

罕见胰腺炎。

有出现结肠炎的个案报道。

还可见腹部不适、便秘、吞咽困难、胃炎、呃逆、上消化道出血。

11.血液  不常见贫血、血小板减少。

罕见血栓性血小板减少性紫癜、微血管溶血性贫血、溶血性尿毒症综合征。

还可见红细胞增多、白细胞减少、血小板增多。

12.皮肤  常见多毛症、痤疮、皮疹。

不常见过敏性皮疹。

罕见红斑、瘙痒。

还可见秃头症、皮肤感染、盗汗、面癣。

13.眼  本药滴眼液可致部分患者出现眼部轻微刺激症或结膜轻度充血。

偶见睫毛脱落、角膜上皮缺损、眼周皮炎、过敏症、角膜上皮点状病变等症状，但停药后可自愈。

14.耳  听力受损、耳鸣。

15.其他  常见疲劳。

不常见水肿、体重增加。

少见发热。

也可增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤癌的风险，风险与免疫抑制的程度和持续时间有关，而与使用制剂无关。

还可见体重减轻。

【药物相互作用】

·药物-药物相互作用

1.大环内酯类抗生素（如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、普那霉素）、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口服避孕药、甲泼尼龙、达那唑、别嘌醇、胺碘酮、胆酸和其衍生物、蛋白酶抑制药、伊马替尼、秋水仙碱、强力霉素、氯喹、普罗帕酮、、伏立康唑：

[结果]合用可增加本药的血药浓度。

2.奈法唑酮：

[结果]合用可增加本药的毒性（如肾功能障碍、胆汁淤积、感觉异常）。

[处理]合用时应密切监测本药的血药浓度，必要时调整剂量。

3.导致肾功能损害的药物[包括氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素、妥布霉素）、两性霉素B、万古霉素、甲氧苄啶、磺胺甲噁唑]、非甾体类抗炎药（如双氯芬酸、萘普生、舒林酸）、甲氨喋呤、阿昔洛韦、环丙沙星、呋塞米、甘露醇、他克莫司、抗肿瘤药（美法仑）、组胺H2受体拮抗药（如西咪替丁、雷尼替丁）、纤维酸衍生物（如苯扎贝特、非诺贝特）：

[结果]本药可引起肾毒性（可导致实质性肾损害），合用可能增加肾毒性。

[处理]合用时需谨慎，用药期间应密切监测肾功能，一旦发生明显的肾功能损害，应停止合并用药。

4.硝苯地平：

[结果]合用可使牙龈增生的发生率增加。

[处理]两药应避免合用。

5.保钾药（如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药）和含钾的药物：

[结果]合用可致血钾升高。

[处理]合用时需谨慎。

6.瑞格列奈：

[结果]合用可增加瑞格列奈的血药浓度。

7.双氯芬酸：

[结果]本药可显著提高双氯芬酸的生物利用度。

[处理]合用时应减少双氯芬酸剂量。

8.依维莫司、西罗莫司：

[结果]合用可使以上药物的血药浓度显著增加，而本药药代动力学仅有轻微改变。

9.他汀类羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药（如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）：

[结果]合用可引起肌毒性（如肌痛、无力、肌炎和横纹肌溶解）。

[机制]本药可减少以上药物的清除。

[处理]合用时应降低此类药物的剂量，有肌毒性症状或严重肾损害时应停用此类药物。

10.地高辛、秋水仙碱：

[结果]本药可减少此类药物的清除。

[处理]合用时应密切监测两药的中毒症状。

11.疫苗：

[结果]本药可能降低疫苗接种的效果。

[处理]用药期间应避免使用减毒活疫苗。

12.安乃近、卡马西平、巴比妥盐、奥卡西平、苯妥英、萘夫西林、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗布考、奥利司他、圣约翰草、噻氯匹定、磺吡酮、特比萘芬、波生坦：

[结果]合用可降低本药的血药浓度。

13.抗结核药：

[结果]合用可降低本药的血药浓度。

[处理]应根据血药浓度调整剂量。

·药物-食物相互作用

1.葡萄柚汁：

[结果]合用可增加本药的生物利用度。

2.富含钾的食物：

[结果]合用可导致高钾血症。

[处理]合用时需谨慎。

【给药说明】

1.注射液的配制  本药注射液应用生理盐水或5%葡萄糖注射液按1:

20或1:

100比例稀释。

2.特殊给药方式说明  

（1）本药口服溶液应用专用细管正确吸取每次所需药量，用饮料（勿用葡萄柚汁）稀释摇匀后口服，再以少量饮料清洗容器内剩余药液，一并服下。

（2）本药注射液应缓慢静脉输入，时间为2-6小时。

3.给药前后特殊警示信息  

（1）在治疗前应检查肾功能，Ccr需至少测定两次，以取得可靠的Ccr基线值，再根据两次Ccr值计算得到相应的Ccr，其值均应在正常范围内。

在治疗前4周内，应每周测定Ccr1次，以后每月测定1次。

如提高剂量或与其他药物合用（如非甾体类抗炎药），应增加测定次数；如Ccr值超过基线值20%-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性Ccr增高的可能；如Ccr值超过基线值的30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低25%-50%；如超过基线值的50%，应将剂量减少50%；如在1个月内Ccr值仍不降低，则停药。

（2）尚无本药对驾驶或操作机械影响的资料。

4.特殊保存方法  本药滴眼液在低温贮存时，有凝固倾向，可呈轻微凝固状或有轻微烟雾状或见少量絮状物（不影响药物质量）。

如出现上述情况，使用时可将滴眼液放置在室温下（25-30℃），并轻微振摇直至其消失成溶液状。

5.不良反应的处理方法  

（1）用药期间发生高血压而降压治疗又无法控制者，应停药。

（2）本药可使患者易受各种细菌、真菌、寄生虫和病毒感染，常伴