胸水肿瘤标记物.docx

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胸水肿瘤标记物

胸水肿瘤标记物系列（CEA、CA125、CA15-3、CK19片断）在良恶性胸腔积液鉴别诊断中的应用

Jose´ManuelPorcel,MD,FCCP;ManuelVives,MD;AureliEsquerda,PharmD;AntonietaSalud,MD;Begon˜aPe´rez,ChemD;andFranciscoRodrý´guez-Panadero,MD

FromtheDepartmentsofInternalMedicine（Dr.Porcel）,LaboratoryMedicine（Dr.EsquerdaandMs.Pe´rez）,andMedicalOncology（Dr.Salud）,ArnaudeVilanovaUniversityHospital,Lleida;DivisionofInternalMedicine（Dr.Vives）,Clý´nicaRecoletas,Albacete;andEndoscopySection（Dr.Rodrý´guez-Panadero）,UnidadMe´dico-Quiru´rgicadeEnfermedadesRespiratorias,

VirgendelRocý´oUniversityHospital,Sevilla,Spain.

Correspondenceto:

Jose´ManuelPorcel,MD,FCCP,DepartmentofInternalMedicine,ArnaudeVilanovaUniversityHospital,AlcaldeRoviraRoure80,25198Lleida,Spain;e-mail:

jporcelp@yahoo.es

目的肿瘤标记物对胸腔积液的诊断价值仍有争议。

本研究旨在评价几项肿瘤标记物常规检测恶性胸膜疾病的诊断能力。

设计研究采用盲法，将4项胸水肿瘤标记物与能肯定恶性诊断的胸水细胞学检查或胸腔镜活检进行比较。

地点两所西班牙教学医院。

对象与方法共有416例（确诊恶性胸腔积液者166例，恶性可能者77例，良性者173例）患者入选。

其中，有42例患者胸水细胞学检查呈假阴性，但胸腔镜证实为恶性胸腔积液，他们均来自同一配备有胸腔镜的合作中心。

采用电化学发光免疫测定法[癌胚抗原（CEA）、糖原153（CA153）、细胞角蛋白19片断（CYFRA211）]或微粒子酶免疫分析法[癌抗原125（CA125）]测定胸水中的肿瘤标记物。

选定各个标记物的临界点，使其特异性达到100％（即所有良性胸腔积液患者均低于临界点水平）。

结果恶性胸腔积液（PEs）患者的胸水肿瘤标记物水平高于良性患者。

当特异性为100％，若胸水CEA>50ng/ml、CA125>2800U/ml、CA153>75U/ml、CYFRA211>175ng/ml，其敏感性分别为29％、17％、30％、22％。

四者联合的敏感性为54％，而细胞学检查联合肿瘤标记物系列测定较先前的诊断效益提高了18％（95％CI为13～23％）。

1/3以上细胞学检查阴性的恶性PEs，可被至少一项的肿瘤标记物所识别。

结论对于PE诊断的常规检查来说，任何一种胸水肿瘤标记物都不够精确。

然而，肿瘤标记物系列测定能辅助细胞学检查，对恶性程度作出可能的诊断，从而指导医师决定哪些患者采取进一步的侵入性检查更有意义。

关键词癌症（cancer）；癌抗原125（cancerantigen125）；糖原153（carbohydrateantigen15–3）；癌胚抗原（carcinoembryonicantigen）；细胞角蛋白19片断（cytokeratin19fragments）；胸腔积液（pleuraleffusion）；肿瘤标记物（tumormarker）

由于胸水细胞学检查的阳性率平均仅为60％，因此恶性胸腔积液（pleuraleffusion，PE）的诊断常常令人感到困惑[1]。

闭式胸膜活检的诊断价值也很小。

胸腔镜虽能使近95％的病例明确诊断[2]，但并不是所有的单位均能开展这项介入性操作的。

肿瘤标记物对癌症的诊断具有假定的临床意义。

虽然已有大量关于恶性PEs中肿瘤标记物的研究[3～21]发表，但其中许多研究不是患者样本量较小，就是仅分析了单个标记物。

最重要的是，只有极少数研究[14，21]选择以每一种肿瘤标记物达到最大特异性（100％）作为临界点，而从临床的观点来看，这是一个重要的先决条件。

另外，诊断恶性PEs的最佳标记物或标记物系列仍未确定。

本研究通过对大量良恶性胸腔积液患者进行胸水肿瘤标记物测定，以阐明诸如癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）、癌抗原125（cancerantigen125，CA125）、糖原153（carbohydrateantigen15–3，CA153）以及细胞角蛋白19片断（cytokeratin19fragments，CYFRA211）等肿瘤标记物在临床应用中的功能差别；并寻求这些标记物的最佳组合，以提高诊断的确定性。

为了评估肿瘤标记物系列检查相对细胞学检查对诊断率的增加情况，一组胸腔镜活检证实为恶性而细胞学结果为假阴性的胸腔积液患者也入选本研究。

根据各个标记物的最大特异性进行各种计算。

患者和方法

对象

我们对1996～2002年期间在ArnaudeVilanova大学医院（Lleida，Spain）接受治疗的374例PEs患者进行了研究，这些患者至少进行了一次诊断性胸穿以测定胸水CEA、CA125、CA153或CYFRA211。

另外本研究还包括42例来自于VirgendelRocio大学医院（Sevilla，Spain）的PEs患者，这些患者胸水细胞学检查阴性，但胸腔镜活检证实为恶性。

本研究已获得各合作中心医学伦理委员会的许可。

PEs诊断标准

按照PE的病因，即恶性、可能恶性以及良性PE，将患者分为三组。

根据公认的临床标准确定PE的病因[22]。

须特别指出，如果胸水中或闭式针刺活检或胸腔镜活检找到恶性细胞，这类PE应归于肯定恶性组。

因此，来自于Seville的患者都被划入这一组。

原发恶性疾病已知，胸水细胞学检查阴性，并排除良性PE可能，这类患者则是可能恶性PE。

只有4例未找到原发肿瘤的患者，在大量血性胸腔积液结合CT胸膜多发结节表现的基础上，被归为恶性可能。

良性胸膜疾病的诊断标准别处已有提及[23～25]。

肿瘤标记物测定

胸穿抽取胸水，并置于含有四乙酸乙二胺的试管中，1500g离心后保存于﹣70℃下。

使用RocheElecsys2010分析仪（RocheDiagnostics;Mannheim,Germany）进行CEA、CA153、CYFRA211电化学发光免疫测定。

而CA125则采用微粒子酶免疫技术（AbbottLaboratories;AbbottPark,IL）进行定量分析。

所有测定均按操作手册说明在ArnaudeVilanova大学医院进行，同时对临床信息实行盲法。

测定一组标记物共需30分钟，实验室人均费用近$18。

我院采用的健康人群血清CEA、CA125、CA153、CYFRA211正常上限分别为4ng/ml、35u/ml、26u/ml、3.3ng/ml。

统计学分析

本文采用中位数及四分位间距描述肿瘤标记物在PEs中的分布。

进行组间比较时，分类变量采用χ2检验，连续变量则采用非参KruskalWallis或Mann-WhitneyU检验。

采用受试者工作特性分析比较不同肿瘤标记物的诊断准确性。

通过选定临界值使恶性PE相对良性PE的特异性达到100%。

肿瘤标记物的联合使用类似于“或”规则，即任一标记物的测定值超过临界值，肿瘤标记物检查都为阳性。

后退法条件逐步Logistic回归分析显示各标记物具有相似的恶性预测效果。

采用SPSS10.0软件（SPSS;Chicago,IL）进行统计学分析。

结果

PEs的病因学

入选研究的416例患者中，166例为恶性PE（男性86例，女性80例，中位年龄67岁）,77例为可能恶性PE（男性41例，女性36例，中位年龄69岁），173例为良性PE（男性109例，女性64例，中位年龄67岁）。

具体病因及肿瘤组织学亚型见表1。

恶性PE组中，118例胸水细胞学检查阳性，48例为阴性，但组织学检查证实为恶性PE。

VirgendelRocio大学医院的42例细胞学检查阴性的恶性PEs患者，其原发肿瘤组成如下：

淋巴瘤（n＝9）、间皮瘤（n＝8）、乳腺癌（n＝6）、肉瘤（n＝4）、未知的原发肿瘤（n＝4）、肾癌（n＝3）、肺腺癌（n＝3）、肺鳞癌（n＝2）、胃癌（n＝1）、卵巢癌（n＝1）、宫颈癌（n＝1）。

表1胸腔积液的病因学

（1）

病因数据

恶性166（40）

癌131

腺癌115

乳腺36

肺脏36

卵巢15

胃肠道8

未知的原发肿瘤15

其他

（2）5

鳞状细胞癌12

肺脏7

其他

（2）5

小细胞肺癌4

淋巴瘤14

间皮瘤11

其他

（2）10

可能恶性77（18）

癌67

腺癌46

乳腺16

肺脏10

卵巢3

消化道7

未知的原发肿瘤4

其他（3）6

鳞状细胞癌17

肺脏15

其他

（2）2

小细胞肺癌4

淋巴瘤6

其他（3）4

良性173（42）

心衰43

肺炎旁性38

结核37

其他（4）55

（1）

数据以NO.（％）或NO.表示；

（2）其他腺癌包括肾癌（n＝4）及前列腺癌（n＝1），而其他鳞癌包括头颈部肿瘤（n＝4）、宫颈癌（n＝1）。

其他指肉瘤（n＝5）、黑色素瘤（n＝2）、胸腺瘤（n＝1）、白血病（n＝1）以及浆细胞疾病（n＝1）。

（3）其他腺癌包括子宫内膜癌（n＝3）、肾癌（n＝2）以及肾上腺癌（n＝1），其他鳞癌包括头颈部肿瘤（n＝1）与宫颈癌（n＝1）。

其他指肉瘤（n＝2）、胸腺瘤（n＝1）以及浆细胞疾病（n＝1）。

（4）特发性（n＝12）、心包炎（n＝8）、肝源性胸水（n＝7）、肺栓塞（n＝7）、腹部手术（n＝7）、冠状动脉搭桥术后（n＝4）、结缔组织病（n＝3）、陷闭肺（n＝3）、创伤（n＝2）、血管脂肪瘤（n＝1）、Dressler综合征（n＝1）。

肿瘤标记物的工作特性

肯定或可能的恶性PEs患者中，各项肿瘤标记物在胸水中的中位水平明显高于良性患者，且前两者中，除CA153外的其余各项标记物水平没有差别（表2）。

表3显示了特异性为100％时，四项肿瘤标记物鉴别良恶性PEs的最佳临界值。

各标记物具有相似的受试者工作特性曲线下面积，表明四者之间不存在明显的优劣之分（图1）。

虽然肯定恶性者与可能恶性者相比，各项标记物的敏感性趋于更高，但只有CA153（p<0.001）及CYFRA211（p=0.048）的差异有统计学意义。

Logistic回归模型显示四项标记物联合具有最佳的判断能力（敏感性为54％），提示各标记物的作用是相互独立的。

表2良性和恶性或可能恶性的胸腔积液中的肿瘤标记物

（1）

肿瘤标记物

恶性（n＝166）

可能恶性（n＝77）

良性（n＝173）

p值

（2）

CEA,ng/ml

4（1－126）

4（1－53）

1.5（1－2）（3）

﹤0.001

CA125,U/ml

1006（446－1921）

956（390－1611）

612（320－976）（3）

﹤0.001

CA153,U/ml

34（11－145）