药学概论2.docx

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药学概论2

情感淡漠，意志及主动性缺乏，疏远群体交往等。

前述安定药只缓解阳性症状，但阴性症状不但不能缓解，甚或使之加重。

替沃噻啶

在用安定药治疗过程中，还可出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉，静坐不能，表现为坐立不安，不停地动作，震颤麻痹症候群，表现为震颤，僵硬，以及意识，记忆功能的明显损伤。

这些副作用虽可采用逐渐递减剂量的方式加以控制，但减少药量往往可使精神病复发。

也可应用抗胆碱药以控制肌张力障碍和震颤麻痹症状，意谓前述症状是可逆的。

最令人困扰的是长期用药后出现迟发性运动障碍，一经出现，便属非可逆性，主要表现为口、舌、颊或躯体其它部位呈现各种不自主的运动。

在安定药中，以氟奋乃静及氟哌啶醇产生的锥体外系副作用最多，奋乃静及氯丙嗪次之，硫利哒嗪的副作用较轻。

应用舒必利（sulpiride）、瑞英必利（remoxipride）等苯甲酰胺类药物，锥体外系副作用较少发生，新近发展的水杨酰胺型类似药物如依替必利（eticlopride）、雷氯必利（raclopride）等在大鼠行为试验中也表明较少引起运动障碍。

前述安定药都属于中枢多巴胺神经拮抗剂。

精神分裂症有遗传倾向，提示至少部分病因与基因有关，过去30年认为脑内多巴胺神经亢进导致精神分裂症。

运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。

兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺，左旋多巴等能加重或产生精神症状。

学者认为，多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。

近年解剖精神病患者尸体，也发现脑内多巴胺神经受体的结合明显增加，多巴胺及其受体含量也增多。

可是，多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能。

为了克服这缺点，有必要找到作用方式不同的新型精神病药物。

脑内多巴胺神经通路主要有三条。

一为自黑质至纹状体，二为中脑至大脑皮层，三为中脑至边缘叶，其中纹状体多巴胺的含量约占全脑的70％，常规安定药的副作用类似震颤麻痹症的症状。

近年研究这病的发病原理，发现由于自黑质至纹状体的多巴胺通路退化。

胆碱神经控制多巴胺的释放，抗胆碱药消除了这种控制，使多巴胺释放增加，因而可用以治疗震颤麻痹症。

1988年将多巴胺神经受体区分为D1亚型与D2亚型，D1亚型受体激活后，腺苷酸环化酶活性增强，使细胞内cAMP水平升高。

D2亚型受体激活则使细胞内cAMP降低。

1990年以后应用重组DNA克隆技术，又将脑内多巴胺神经受体重分为D1、D2、D3、D4、D5五种亚型受体。

其中D1与D5两种受体的氨基酸排列较相近，合称D1样受体；D2、D3、D4三种受体的氨基酸顺序较近，合称D2样受体，在五种受体中，以D1与D2两种受体在脑内数量最多。

在寻找抗精神病新药的过程中，发现二苯并二氮杂环卓类化合物氯氮平（clozapine）的作用与过去应用的精神病药物性质不同。

因将其作为非常规精神病药物。

此药对精神病的阳性与阴性症状都有疗效，而较少产生锥体外系副作用，基本上不产生迟发性运动障碍，并有抗震颤麻痹症作用。

它不促使分泌催产素。

对常用安定药难以奏效的精神分裂症患者，服用氯氮平却可改善症状。

可是，氯氮平也有典型副作用，1－3％的患者可产生粒性白细胞减少，这是一种免疫性副作用，可能是由于药物与体内大分子化合物结合形成抗体，导致免疫反应。

由于这副作用，氯氮平规定仅对其它药物无效的精神病患者服用，或其它药物已产生迟发性运动障碍的患者服用，给药期间应对患者进行每周白细胞计数，以尽量减少严重副作用的发生。

此外，氯氮平还可产生心动过速（25％患者），流涎（30％患者），眩晕（20％），嗜睡与镇静（40％），口干等。

为了克服氯氮平的不良副作用，合成并试验了许多类似化合物，设想副作用可能因杂环上的NH所引起，将NH改变为电子等排体CH2，成为氟哌拉平（fluperlazine），临床试验结果1/3的精神病患者症状可有改善，并不发生多涎或药物热等副作用，也较少发作锥体外系副作用，但仍不免粒性白细胞减少症。

再将一个苯环改换成生物电子等排体恶唑环，成为替氯西平（tilozepine），虽能改善精神分裂症，却可诱发癫痫。

氯氮平虽非完美的精神病药物，但仍可说明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的，于是引起许多研究从受体的角度研究氯氮平的特色。

过去应用的抗精神病药物多为多巴胺神经D2受体拮抗剂，例如氟哌啶醇对D2受体的亲和力比D3受体强10－20倍。

氯氮平对D3和D4受体的拮抗作用比对D2受体更强，它对D3受体的亲和力为对D2受体的2－3倍，对D4受体的亲和力更强，为对D2受体的10倍。

多巴胺本身对D3受体的亲和力比对D2和D4更强。

这三种亚型受体在脑内的分布不同，D2受体主要在纹状体，纹状体主要与运动功能有关。

D3受体在边缘叶最多，这脑区可能调节对思维与情绪的控制。

D4受体主要分布在前额叶皮质、中脑、杏仁核和延脑，在纹状体表达较低。

D4受体的失常与精神分裂症的病理学看来更为相关，精神病患者尸检发现D4受体数目为正常人的2－6倍。

这些结果促使研究者寻找特异性D3受体与D4受体拮抗剂试探其对精神病的效用。

YM－43611是强效的D3与D4受体拮抗剂，对D3/D4受体的选择性为110，D4/D2受体的选择性为10，对小鼠试验符合非典型抗精神病药物。

有若干化合物是D4受体的特异性拮抗剂，例如NGD94－1是特异性D4受体拮抗剂，并不影响大鼠的运动功能。

可是，L－745，870是特异性高亲和的D4受体拮抗剂，新近在医院与安慰剂对照在在医院进行二期精神病患者临床试验，服药4周，患者能耐受，患者体内血浆药物浓度以及D4受体占据与结合试验结果平行，但精神病患者的症状未见改善。

更多的特异性受体拮抗剂的临床试验当能澄清亚型受体与精神病的关系，目前下列特异性D4受体拮抗剂在体内吸收良好，半衰期较长，易渗入脑内，正在进行二期临床试验中。

氯氮平也和D1受体有亲和力，其对大鼠降低体温是由于兴奋D1受体。

特异性D1受体拮抗剂NNC687能取消氯氮平的降低体温效应。

特异性D1受体拮抗剂SCH23390对啮齿类动物仍不免产生僵住症，类似结构的SCH39166也是特异性作用与多巴胺D1受体，也有抗精神病作用。

多巴胺部分激动剂在小剂量兴奋多巴胺受体，大剂量则产生拮抗作用，对受体不完全阻断可能会保持黑质至纹状体传递的部分功能，锥体外系副作用就会减轻，BHT920为受体部分激动剂，长时间降低脑内多巴胺浓度。

SDZ208912及将其取代氯改换为甲基所成的SDZ208－911都是D2受体部分激动剂，内在活性较低，对人产生安定作用。

CI－943与其结构相近，动物模型试验表明其有抗精神病作用，而无锥体外系副作用。

Aripiprazole（OPC-14592）是多巴胺自身受体激动剂，同时又是突触后多巴胺受体拮抗剂，动物试验产生僵住症的剂量比拮抗阿扑吗啡产生定向作用的剂量高出10倍。

脑内一些神经虽由不同化学介质传递其神经冲动，它们却相互作用和制约。

其中5－羟色胺和多巴胺神经之间的相互作用颇受重视。

氯氮平除了拮抗多巴胺受体外，还拮抗5－羟色胺。

生化、电生理，行为等方面的研究都观察到5－羟色胺神经与多巴胺神经系统功能上有相互作用，因而导致寻找对多巴胺受体与5－羟色胺受体都有拮抗作用的新物质。

第一个找到的药物为利培酮（resperidone），抗精神病性质与氯氮平相似，对阳性与阴性症状都能控制，而锥体外系副作用明显比氟哌啶醇少。

对急性与慢性精神分裂症都有较好疗效。

以后又陆续出现了奥氮平（olanzapine），Ziprasidone,舍吲哚（sertindole）、quetiapine（seroquel）、佐替平（zotipine）（日本研制）等都对5－羟色胺与D2受体都有拮抗作用，并且对5－羟色胺受体的亲和力比D2受体更强，其中Quetiapine对D2和5-HT2受体的作用都较弱，但5HT/D2亲和力仍较高，这些药物都能控制阴性症状，其中Quetiapine对阳性症状的疗效与氯丙嗪相近，对阴性症状的疗效不及其它药物。

这些药物的锥体外系副作用都较轻。

MDL－100907对5－HT2A受体的特异性更超过D2受体2000倍，临床试验表明对阳性和阴性症状都能控制。

此外，氯氮平和Quetiapine还有较强拮抗肾上腺素1受体作用，氯氮平和奥氮平还有较强抗胆碱受体作用，这三种药物并有抗组胺受体作用。

Prospirone（SM-9018）是新的5HT/DA受体拮抗剂缓解阳性症状效用与氟哌啶醇相近，但缓解阴性症状疗效更好，对焦虑与抑郁症也有疗效，锥体外系副作用都较轻。

前脑边缘区可能与情绪有关。

兼受多巴胺神经与5－羟色胺神经的支配，一些作用于5－HT神经药物可减轻安定药的锥体外系副作用，即阻断了5－HT2受体，，可恢复已被阻断的黑质至纹状体的多巴胺功能。

动物试验5－HT2受体拮抗剂能减轻D2受体拮抗剂对大鼠产生的僵住症状，减轻氟哌啶醇对猴产生的运动障碍。

反之，增强5－HT2神经功能会加重安定药对大鼠产生僵住症。

这脑区的失衡可能和精神分裂症的病因有关，而5－HT2受体的拮抗可能对保护锥体外系副作用以及阴性症状的缓解有关。

可是瑞莫必利和舒必利对5－HT2受体没有作用，是特异性的D2受体拮抗剂，却也可缓解阴性症状。

下一步可能应寻找拮抗5－HT2和D4受体的药物。

3.85－羟色胺受体

5－羟色胺（5－HT）作为神经递质在1948年就已发现，其后认识到它和情绪、痛感、饥饿、睡眠等中枢神经的活动，以及抑郁，焦虑、偏头痛等病理状态有关。

5－羟色胺受体至少有7种亚型，即5－HT1，5－HT2，5－HT3，5－HT4，5－HT5，5－HT6，5－HT7。

其中5－HT1受体又可分为5－HT1A，5－HT1B，5－HT1D，5－HT1E，5－HT1F。

5－HT2受体又可分为5－HT2A，5－HT2B，5－HT2C诸型。

原分类的5－HT1C已重新归类为5－HT2C受体。

有间接的证据提示偏头痛的病理与5－羟色胺有关。

偏头痛是神经科常见的疾病，患者约占男性成人9％，女性成人16％，始发于青春期，20至35岁为发病高峰，也有女性在更年期初发，10岁以下及70岁以上很少发病，患者常生性聪明，言行敏捷但多疑，自尊性很强，易怒，固执孤僻，主观任性，但雄心勃勃，好胜喜争却又胆小，把怨恨埋在心头，引起无限烦恼。

偏头痛发病前先产生前期症状，如头晕，全身不适，乏力，情绪烦恼压抑，接着出现视觉异常，如看到闪光或波纹状亮光，有时甚至出现半个视野看不见，或一眼失明，也会感到半身麻木或刺痛，再过十几分种或数十分种，这些症状消失，代之以剧烈头痛，痛的部位多在前额，太阳穴附近或眼部，或可加重而延至头顶。

痛可在一侧也可在两侧，或由一侧转移到对侧，痛的位置有固定也有不固定，头痛常呈搏动状，或刀割样剧痛，但痛的程度各人不同，但大多数痛的无法起床，患者还感到胃已堵塞似的，伴有止不住的呕吐，象要把胆都吐出来。

患者面色灰白，冷汗淋漓，畏光也怕噪音，即使咳嗽等声音也讨厌，喜一人躺在黑暗房内，头痛持续数小时至数日，之后，头痛逐渐减轻，但患者已精疲力尽，神志萎靡，便沉沉入睡，次日醒来，头痛消失，恢复正常，不留任何症状，隔了一段时间又复发。

过去国外医院收治一例偏头痛女青年，疑为脑瘤，进行手术，额部开颅时发现为严重偏头痛，观察到开始血结膜血管呈不恒定收缩，头痛后又见血管扩张和水肿，从而认识到偏头痛是由于血管收缩和舒张的功能障碍，头部血管先痉挛后舒张。

在偏头痛发作前，患者先自神经末梢或血小板释放5－羟色胺，后者有血管收缩作用，使颅内血管收缩，血流便不畅通，眼动脉也随着收缩，血流不畅引起视觉异常。

大脑血流量改变也使皮层功能紊乱，造成恐惧、紧张、不安、眩晕。

隔了一段时间，5－羟色胺已代谢氧化，血管产生反作用导致扩张，但扩张的是大动脉与大静脉，小血管尚处于收缩状态，血液