在耐药环境下多粘菌素的应用价值.pptx

在耐药环境下多粘菌素的应用价值.pptx

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在耐药挑战下多粘菌素的应用价值主要内容XDR菌感染迫切需求多粘菌素1多粘菌素制剂研发与剂量设计2多粘菌素临床应用策略34多粘菌素不良反应与细菌耐药WHO发布全球耐药性细菌报告：

情况极为严峻！

2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最完整的基于114个WHO会员国资料的2014全球抗菌药物耐药调查的报告抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每一个角落WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportosurveillanceNature关注末日危机：

后抗生素时代即将到来:

即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命耐药菌挑战已经成为公共卫生热点2013CDC（美国疾病预防控制中心）细菌耐药报告摘要美国CDC2013年细菌耐药报告美国2006-2012年SENTRY监测耐药菌根据美国SENTRY细菌耐药性监测网数据显示：

XDR-肠杆菌科细菌耐药率从2006年0.5%上升至2012年1.5%（P0.001）耐药率百分比（%）CHINET2005-2015革兰氏阴性菌监测数据2011年起，肺炎克雷伯菌与鲍曼不动杆菌排名开始上升大肠埃希菌（3949）肺炎克雷伯菌（2136）鲍曼不动杆菌（2016）铜绿假单胞菌（2646）阴沟肠杆菌（641）嗜麦芽窄食单胞菌（1088）中国碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌分离（CHINET2005-2015）产ESBLs菌株的检出率（CHINET2005-2015）51.551.739.95356.45455.350.756.256.555.627.439.145.243.441.443.638.533.931.830.6422010020052006200720082012201320092014201020152011年份（Year）304050607080%E.coliK.pneumoniae肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率42.415.61110.31099.24.93.4314.414.111.8（CHINET2005-2015）18024610药率（）812141620052006200720082009201020112012201320142015亚胺培南美罗培南7700株铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率CHINET20159503株不动杆菌属对抗菌药耐药性CHINET201516141210642083-8793-98-0203-0708-1288-9297BradSepeliberg,MD,UCLAMedicalCenterewAntibact8erialAgents一晃74年，新抗菌药已奄奄一息TelavancinCeftarolinefosamilFidaxomycinFDA近30年批准上市新抗菌药物G20杭州峰会公报影响世界深远因素：

抗生素耐药性赫然位列其中2016-9-5抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定1我们确认有必要从体现20国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题，以实证方法预防和减少抗生素耐药性，同时推动研发新的和现有的抗生素2我们呼吁世界卫生组织、联合国粮农组织、世界动物卫生组织、经合组织于2017年提交联合报告，就应对这一问题及其经济影响提出政策选项3我们强烈支持世界卫生组织、联合国粮农组织、世界动物卫生组织的工作，期待在联合国大会期间成功举办抗生素耐药性问题高级别会议4我们期待在下任主席国任内就如何应对这些问题开展讨论抗生素耐药，很多感染将无药可救基于至2014年数据预测，至2050年全球由细菌耐抗生素而造成的死亡可达到每年1000万以上，亚洲作为重灾区473万目前只有多黏菌素B和多黏菌素E（Colistin）可用于临床Colistin与多黏菌素B只在第6位上有一个氨基酸的差别，由苯丙氨酸（Phe）变为亮氨酸（Leu）Colistin分子结构式KwaA,etal.ExpertRevAntiInfectTher2007;5（5）:

811-21多黏菌素B和多黏菌素E结构式多黏菌素多黏菌素E多黏菌素B（Colistin）多黏菌素B硫酸盐Colistin硫酸盐Colistin甲磺酸盐（CMS）非活性前体药肾毒性较小ColistinAColistinBColistin甲磺酸盐分子式（非活性前体药）氨基酸基团分解多黏菌素B和多黏菌素E结构式多粘菌素抗菌特点多粘菌素对多数革兰阴性需氧菌有强大杀菌活性天然耐药：

革兰阳性菌、洋葱伯克霍尔德菌、沙雷氏菌属、变形杆菌属、厌氧菌等与其他抗菌药物有较好协同作用，如碳青霉烯类、利福平、喹诺酮类、磺胺类、糖肽类等有明显接种效应多粘菌素B与多粘菌素E之间交叉耐药多粘菌素抗菌机制多粘菌素分子有一个环状两亲性的聚阳离子肽环与细菌细胞膜接触时，分子中聚阳离子环可与脂多糖的脂A发生作用，插入细胞膜的磷脂中，破坏细胞的完整性，导致细菌胞膜通透性增加，使细胞内的重要物质外漏而起杀菌作用对照组多粘菌素甲磺酸盐多粘菌素硫酸盐FalagasME,KasiakouSK.ClinInfectDis.2005;40（9）:

1333-41.多粘菌素B庆大霉素阿米卡星左氧氟沙星环丙沙星头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶头孢吡肟哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南美罗培南HAP痰标本中分离到的PA对碳青霉烯耐药更为严重！

刘又宁等.中国九城市成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查.中华结核和呼吸杂志.2013,35（10）:

739-746.HAP分离PA对抗菌药物耐药性EUCASTv5.02015ColistinSRPseudomonasaeruginosa44Acinetobacterspp22Enterobacteriaceae22多粘菌素MIC折点（EUCASTv5.02015）CLSIM100-S262016ColistinPolymyxinBSIRSIRPseudomonasaeruginosa248248Acinetobacterspp2-42-4Non-EnterobacteriaceaOethernon-Enterobacteria2ceaein4cludePs8eudomo2nasspp.（n4otP.aerug8inosa）andothernonfastidious,glucose-nonfermenting,gram-negativebacilli,butexcludeP.aeruginosa,Acinetobacterspp.,Burkholderiacepacia,B.mallei,B.pseudomallei,andStenotrophomonasmaltophilia.多粘菌素MIC折点（CLSIM100-细菌（株）抗菌药物MIC范围MIC50MIC90R%大肠埃希菌多粘菌素E0.125-80.251（CAR-S，40）亚胺培南0.06-0.1250.1250.1250头孢他啶0.125-6413220哌拉西林/他唑巴坦1/4-16/42/44/40肺炎克雷伯菌多粘菌素E（CAR-S，24）0.25-10.50.5亚胺培南0.125-0.250.1250.1250头孢他啶0.125-640.253212.5哌拉西林/他唑巴坦2/4-128/44/48/44.2肺炎克雷伯菌多粘菌素E0.50.50.5（CAR-R，10）亚胺培南8-1283264100头孢他啶32-128128128100哌拉西林/他唑巴坦64/4-128/4128/4128/490多粘菌素E对肠杆菌科细菌的MIC（mg/L）2mg/L的本品可抑制90%100%产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、沙门菌属和志贺菌属多粘菌素对肠杆菌科细菌抗菌活鲍曼不动杆菌多粘菌素E0.125-20.510（CAR-S，23）亚胺培南0.125-20.12520头孢他啶2-128412830.4头孢哌酮/舒巴坦1/0.5-128/642/164/3213.0阿米卡星0.125-128112813.0鲍曼不动杆菌菌（CAR-R，68）多粘菌素E亚胺培南0.25-116-640.5321640100头孢他啶4-1286412895.6头孢哌酮/舒巴坦4/2-128/6464/3264/3260.3阿米卡星1-12812812889.7R%多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的MIC（mg/L）细菌（株）抗菌药物MIC范围MIC50MIC90其他不动杆菌属和产碱杆菌属MIC50和MIC908mg/L多粘菌素对鲍曼不动杆菌体外抗菌活细菌（株）抗菌药物MIC范围MIC50MIC90R%铜绿假单胞菌多粘菌素E0.25-8245.4（CAR-S，56）亚胺培南0.5-2120头孢他啶0.5-641165.4哌拉西林/他唑巴坦2/4-128/44/432/47.1阿米卡星0.5-1284163.6环丙沙星0.06-160.1250.51.8铜绿假单胞菌（CAR-R，24）多粘菌素E亚胺培南0.5-1288-12821683212.5100头孢他啶1-1284168.3哌拉西林/他唑巴坦4/4-128/416/4128/416.7阿米卡星2-128812820.8环丙沙星0.06-320.53229.2多粘菌素对嗜麦芽窄食单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌MIC50和MIC90为128mg/L多粘菌素对铜绿假单胞菌体外抗菌活多粘菌素E对铜绿假单胞菌的MIC（mg/L）多粘菌素的老药新用PUBMED检索（2016.7.6）ColistinTitleORpolymyxinTitle2015，179篇2016.16,155篇主要内容XDR菌感染迫切需求多粘菌素1多粘菌素制剂研发与剂量设计2多粘菌素临床应用策略34多粘菌素不良反应与细菌耐药多粘菌素研发与临床应多粘菌素类（Polymyxins）发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，其中多粘菌素E也称为ColistinColistin首先在日本从多黏类芽孢杆菌（Paenibacilluspolymyxa）培养液中分离出来多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线多黏类芽孢杆菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:

timeforareview.JAntimicrobChemother2014:

1432-1434粘菌素甲磺酸盐（CMS）转化为有抗菌活性多粘菌素的不确定性WaterBufferParenteralinfusionsolutionsGrowthmediaOccursinvitroandinvivoInaqueoussolutionCMSNon-active（pro-drug）Occursin:

Blood/plasma/urineColistinActive,bactericidalLietal.AAC2003Bergenetal.AAC2006Wallaceetal.AAC2008;JPhysChemB2010Plachourasetal.AAC2009Marchandetal.AAC2010;JAC2010粘菌素甲磺酸盐雾化吸入有效的原因CMS转化为粘菌素：

缓慢、不完全，个体差异大。

肾功能正常者约为20%（LancetID2015）粘菌素甲磺酸盐针剂ColomycinInjection（Eur）Coly-MycinMParenteral（USA/Aus）150mgCBA（400mgCMS）（500万U）CBA=colistinbaseactivity0.5millionIU（40mgofCMS）1millionIU（80mgofCMS）2millionIU（160mgofCMS）VialcontentsandlabellingAllparenteralproductsarenotbornequalColomycinInjection（Eur）Coly-MycinMParenteral（USA/Aus）5mg/kg/dayofCBA13.3mg/kg/dayofCMS8mg/kg/dayofCMSDosageregimenfora60-kgpatientwithoutrenalimpairmentAllparenteralproductsarenotbornequal注射用粘菌素甲磺酸盐剂1MIU80mgCMS30mgCBACMSCMSCMSPolyB多粘菌素甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用PolyBCMSCMS澳大利亚新加坡巴西CMSPolyB美国欧洲CMS印度NationGL，LancetInfectDis2015;15:

225-34澳大利亚李健ppt肾功能正常或增强患者的粘菌素血药稳态浓度低Averagesteady-stateplasmaconcentrationsasafunctionofcreatinineclearanceintypicalpatientsreceivingthecurrentupperlimitdailydoseofCMSorpolymyxinBColistimethate（CMS）vsPolymyxinB粘菌素甲磺酸盐与多粘菌素B比较粘菌素甲磺酸盐多粘菌素B基盐甲磺酸盐硫酸盐成分多相对均一批次差异大小血药浓度低，上升缓慢较高尿液浓度高（适用于尿路感染）低肾功能对血药浓度影响大（肾功能正常者可能达不到有效血浓度）小个体差异大小肾毒性较低（也有报道高于多黏B）不一NationGL，LancetInfectDis2015;15:

225-34多黏菌素B雅乐-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：

全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术符合USP/EP标准符合中国药典2010标准雅乐注射用硫酸多粘菌素BPolymyxinBSulfateforInjection注射用硫酸多粘菌素B质量标准不溶性微粒（粉针）光阻法10um微粒25um微粒数中国6000600美国600060010um微粒25um微粒数中国3000300美国3000300显微计数法注射用硫酸多粘菌素B质量标准中美药典有关物质对比标示量（）苯丙氨酸（）干燥失重重金属PH中国90-1109-125万分之0.25.0-7.0美国90-1209-127万分之15.0-7.5注射用硫酸多粘菌素B制剂工艺辅料无菌注射用水不引入其它辅料及杂质，更安全水处理无菌冻干技术工艺目前非常成熟制药技术EDI（Electrodeionization）即电去离子，是世界先进的水处理系统，一种将离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术多粘菌素的剂量单位换算各国表达的习惯不同同时使用mg及国际单位：

北美、南美、澳大利亚国际单位：

欧洲国家、印度等多粘菌素E多粘菌素E基质（CBA，colistinbaseactivity）1mg相当于多粘菌素E3万U,;多粘菌素E甲磺酸盐（CMS）1mg（不推荐继续使用CMS），相当于多粘菌素E1.25万U,注意：

CBA与CMS剂量的差别（2.4倍），如把CMS的推荐剂量当CBA给药，可造成剂量过大，导致严重不良反应多粘菌素B多粘菌素B基质1mg/kg相当于1万U/kgUCLAHealthSystem,2014（CMS）USP,PolymixinBforinjection多粘菌素的给药剂量多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg（按基质CBA计），分24次静滴每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg（5mg/kg）（美国），近年推荐剂量的上限明显增加多粘菌素B每日给药量为1.52.5mg/kg，分2次静脉滴注局部用药多粘菌素E基质（CBA）3060mg（100200万U）溶于34ml生理盐水中每天23次雾化吸入，联合全身用药治疗XDR耐药菌肺部感染脑室内给药剂量：

多粘菌素E12.5万U（4.75mgCBA）/d或多粘菌素B5mg/d3dNationGL，LancetInfectDis2015;15:

225-34多粘菌素剂量换算多粘菌素剂量多粘菌素B给药剂量给药途径剂量（1mg/kg相当于1万U/kg）静脉注射每日1.5-2.5mg/kg（1.5-5万U/kg）,q12h，每50mg以5%葡萄糖注射液500ml稀释肾功能不全、透析、肾脏替代治疗患者需调整剂量肌内注射每日2.5-3mg/kg，4-6h分次，50mg以生理盐水2ml稀释,滴眼液（铜绿假单胞菌眼部感染）1-2.5mg/ml,每次1-3滴，每小时1次脑室内/鞘内（铜绿假单胞菌脑膜炎）脑膜炎鞘内或脑室内注射每日剂量为5mg（5万U），以生理盐水1ml稀释，连续3-4日后，隔日一次至少2周，至脑脊液培养阴性PK:

Tmax:

2h,Cmax:

1-8mg/L,T1/2:

6h,60%经肾排泄注意：

孕妇哺乳妇、老人儿童均无用药可靠参考资料注册用硫酸多粘菌素B说明书多粘菌素E（Colistin）给药剂量给药途径剂量（多粘菌素E甲磺酸盐）静脉注射多粘菌素E基质（CBA，colistinbaseactivity）30mg相当于多粘菌素E甲磺酸盐（CMS）80mg（不推荐继续使用CMS），相当于多粘菌素E50万U每日2.5-5mg/kg（31,250-62,500IU/kg）,分2-4次给药150mg溶于不少于100ml生理盐水中肾功能不全、透析、肾脏替代治疗患者需调整剂量肌内注射吸入体重40kg患者每12小时80mg（1millionIU）对于复发的肺部感染，剂量可以增加至每8小时160mg（2millionIU）脑室内/鞘内（FDA未批准）脑膜炎鞘内或脑室内注射每日剂量为10mg（125,000IU）桑福德.抗微生物治疗指南（新译第43版），主要内容XDR菌感染迫切需求多粘菌素1多粘菌素制剂研发与剂量设计2多粘菌素临床应用策略34多粘菌素不良反应与细菌耐药多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识病原菌宜选药物备选药物多重耐药不动杆菌多粘菌素B或E替加环素舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂、四环素类、氨基苷类、碳青霉烯类、喹诺酮类、头孢菌素类多重耐药铜绿假单胞菌多粘菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌头孢菌素及其酶抑制剂复合制剂、抗假单胞菌碳青霉烯类、单环酰胺类、抗假单胞菌喹诺酮类、氨基苷类黄勋等.多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识.中国感染控制杂志.2015,14

（1）:

1-9MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。

中华医学杂志2012,92

（2）:

76-85陈佰义等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志.2012,92

（2）:

76-85.XDR鲍曼不动杆菌感染的联合治疗方案两药联合三药联合舒巴坦或其合剂为基础的联合：

（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+替加环素（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）+多西环素舒巴坦+碳青霉烯类替加环素为基础的联合：

替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒巴坦）替加环素+碳青霉烯类替加环素+多粘菌素头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉烯类头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉烯类亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥布霉素）多粘菌素治疗鲍曼不动杆菌感染系统评价ChenZ,etal.SciRep.2015Nov24;5:

17091.XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐两药联合三药联合多粘菌素为基础的联合：

双内酰胺类联合：

多粘菌素+抗PA内酰胺类头孢他啶+哌拉西林他唑多粘菌素+环丙沙巴坦星多粘菌素+磷霉素头孢他啶+头孢哌酮舒巴坦抗PA内酰胺类为基础的联合：

抗PA内酰胺类+氨基糖苷类氨曲南+头孢他啶抗PA内酰胺类+环丙沙星氨曲南+哌拉西林他唑抗PA内酰胺类+磷霉素巴坦环丙沙星为基础的联合：

环丙沙星+抗PA内酰胺类环丙沙Cl星inM+氨icr基ob糖iol苷In类fect.2016;22（S1）:

S15-S25多粘菌素+抗PA内酰胺类+环丙沙星多粘菌素+抗PA内酰胺类+磷霉素多粘菌素静滴+碳青霉烯类+多粘菌素雾化吸入铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识.中华结核和呼吸杂志.2014,37

（1）:

9-15Colistin单药0h2h5hColistin联合磷霉素邸秀珍，王睿等尚未发表数据EurJClinMicrobiolInfectDis.2014Aug;33（8）:

1311-22多黏菌素联合治疗较其单药治疗具有较低的病死率多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用CasereportCo:

32g/mlSul:

2g/mlCo:

4g/mlSul:

0.5g/mlIntJAntimicrobAgents.2011Nov17XDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案两药联合三药联合1.替加环素为基础的联合：

替加环素+氨基糖苷类替加环素+碳青霉烯类替加环素+磷霉素替加环素+多粘菌素2.多粘菌素为基础的联合：

多粘菌素+碳青霉烯类多粘菌素+磷霉素3.其他联合：

磷霉素+氨基糖苷类替加环素+多粘菌素+碳青霉烯类研究类型：

单中心前瞻性队列研究研究人群：

ICU中因MDR革兰阴性菌所致的脓毒症患者给药方案：

Colistin（Colomycin,ForestLabs,UK）负荷剂量9MU（目前常用剂量约为2MU-4MU）持续输注30mins维持剂量CrCl50mL/min:

4.5MUq12hCrCl20-50mL/min:

4.5MUqdCrCl2mg/dl2003;47:

2659-62.Sobieszczyketal.JAntimicrobChemother2004;54;566-9.PolymyxinBIV（21）,INH（6）,both

（2）3/29（10%）SCr升高两倍2/29（7%）新发癫痫和神经性肌无力Kasiakouetal.Colistimethate4/50（8%）SCr升高AntimicrobAgentssulfateIV两倍Chemother1.3mg/dl2005;49:

3136-46.最近报道的不良反近期比早年多粘菌素ADR报道减少分析早年应用的多粘菌素甲磺酸钠配方为肌内注射制剂而被应用于静脉注射，肌内注射制剂包括可以增强多粘菌素甲磺酸钠的神经毒性的盐酸可卡因近期研发了静脉用新配方，避免了盐酸可卡因的ADR近期比早年多粘菌素ADR报道减少分析早年发表文献中，多粘菌素使用剂量多数远高于现规定使用剂量，其中有关于多粘菌素过量使用导致毒性报道在ICU患者多合并多器官功能衰竭、感染性休克和机械性通气、应用支架等，会对多粘菌素的毒性产生较大影响。

而当时忽略了肾功能受损时多粘菌素的剂量调整和毒性早期发生后立即停药近期应用中关注