常见GMP法规的问题的见解.docx

常见GMP法规的问题的见解.docx

《常见GMP法规的问题的见解.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《常见GMP法规的问题的见解.docx（4页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

常见GMP法规的问题的见解

1.口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。

这种做法是否符合药品GMP的要求？

　　答：

药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

　　企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个方面考虑问题。

如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证。

空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险。

2.制剂的原辅料称量室应如何专门设计，或者说在规范上有什么具体要求？

专门的措施是指什么？

是否所有物料都要在不同操作间进行？

如果所用物料种类较多应如何进行设计？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十二条规定：

制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

　　称量过程，尤其是某些固体制剂称量是一个产尘量大的过程。

且在进行原辅料称量时，一段时间内会对一个制剂产品的多个物料进行称量，如果企业的品种多、产量大，该称量间的使用负荷也较大，还涉及能否进行快速清洁，提高生产效率等问题。

针对这一特点，“专门设计”主要是指称量区域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。

这些措施及带来的操作应该是可持续、可操作的。

企业应根据生产的实际情况进行设计，可采用强制气流组织的称量罩、相对负压等各种设计方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的风险。

　　药品生产质量管理规范并没有强制要求所有物料都要在不同操作间进行。

企业应对物料进行综合分析，根据物料的特性、活性和毒性等进行评估，来确定是否需要分成不同操作间进行称量。

另外，企业在设计称量流程时还应根据各种物料交叉污染的风险考虑规定称量的顺序及相应的清洁控制程序。

　3.产尘操作间（如取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施有两种：

（1）房间空气直排并保持相对负压，

（2）设置捕尘装置。

是否采取二者中的一种方法即可？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十三条规定：

产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

　　药品GMP没有明确企业必须采取什么样的措施。

企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多方面因素进行评价，确定采用一种还是多种措施来防止粉尘扩散、避免交叉污染。

但应当注意的是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措施的有效性。

4.中控室可以在生产区，与生产共用空调系统，那么进行内毒素、血凝效果（二者均为活性检定）检测是否可行？

洁净区环境监测的准备和培养能否也在生产区内的中间控制区进行？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十六条规定：

生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

中控室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产线上的产品带来显著影响。

检验过程有可能对正常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染的风险，因此，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第六十三条规定：

质量控制实验室通常应当与生产区分开。

　　内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正常生产的潜在可能性；在中控区内进行环境检测样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区域内易产生污染，因此都不建议在生产区内进行上述试验。

企业应对以上的项目进行评估，如果执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取额外的控制措施。

5.仓储区的常温库是否必须对温湿度进行连续监测？

是否只对于有特殊储存要求的物料应当连续检测？

如果仓库只存放纸箱，是否也需要连续监测温湿度呢？

　　答：

温湿度监测的目的是为了掌握物料所处的环境状况，进而确定对物料的质量是否产生影响。

　　由于各企业的物料性质、所处气候环境、仓储区控制温湿度的方式等各不相同，药品生产管理规范并没有强制要求一定要对仓库温湿度进行连续监测，但温湿度的监测方式应当满足对于仓储区域内物料或产品的管理要求。

　　企业应综合考虑物料或产品的性质、所处气候环境、仓储区实现温湿度控制的方式，以及该控制方式的有效性等多个方面因素，确定是否采取连续监测的方式。

6.口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？

若需要，其标准是否与D级一致？

什么样的微生物监控措施才是适当的？

　　答：

口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。

D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。

　　微生物监控所采取的措施应与风险相适应。

企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产品质量的目的。

7.问：

印刷包装材料是否必须储存于专库，同时由专人进行管理？

答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百二十五条规定，印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

　　印刷包装材料上标识了企业信息、产品信息等内容，如外观发生变化将会产生许多不良影响。

同时，如果保管不善，流出企业被非法利用，可能对患者造成严重风险，对企业的声誉也会产生不良影响。

为了最大限度地避免混淆和差错，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对印刷包装材料的储存和管理提出了一些要求，如企业应采取设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入；切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运等各种措施。

采用专库管理是最好的控制措施之一。

但是，是否必须用专库，企业可以在避免混淆和差错的前提下，根据自身情况进行评估后确定。

8.问：

药品GMP要求配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十六条规定：

配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

　　众所周知，药品生产的称量和配料操作在整个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行复核。

独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称量。

　　复核可以通过不同方式来实现，如：

经确认的称量系统在称量时，操作人员进行核对；或者是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。

复核人还应有称量数据记录或确认记录。

复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：

物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。

采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程度不同而有所不同。

　　企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作性，而不是形式地、机械地要求。

问题中所述的再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也不强，反而增加污染或差错的风险。

总之，企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自身的有效的复核方式，确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。

　9.问：

自动或电子设备的校准和检查，在实际情况中会遇到一些不好拆装的设备或仪器，比如由PLC控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类可否用其它的比对法来进行校准或检查？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中规定了校准的定义：

在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。

　　药品GMP对校准过程中使用计量标准器具提出了要求，要求其应当进行校准，且应当符合国家有关规定。

而对如何校准，是否必须采用法定的检定规程则没有明确规定，只是要求应当按照操作规程和校准计划定期进行校准和检查。

　　校准的目的是确保生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器的示值准确性。

如果企业采用其他的科学比对方法能够达到这一目的，也是允许的。

一旦采取这种方式，企业应当将所采取的方法规范化，使其能有效判定或控制校准结果的有效性。

10.问：

供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”？

如果是质量部同其它部门共同批准，可以吗？

　　答：

评估和批准物料供应商是质量负责人的职责之一，是否可与其他部门共同批准，药品生产质量管理规范并未明确说明。

　　企业可以结合自身情况，从科学管理的角度出发决定是否需要其他相关部门共同审批。

但值得注意的是，程序设计应当保证“企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估”和“质量管理部门应对质量评估不符合要求的供应商行使否决权”的原则。

　11问：

相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适？

无压差可以吗？

　　答：

药品GMP第四十八条规定：

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。

必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

　　在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。

设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。

同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染。

 12问：

如何体现计算机记录的真实性和可靠性？

在质量记录中直接使用Word和Excel可以吗？

电子记录可以替代纸质打印记录吗？

　　答：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百六十三条规定：

如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

　　企业除应根据上述要求确保计算机记录的真实性和可靠性外，另外还要满足《中华人民共和国电子签名法》中的相关要求。

　　如果在电脑中直接使用Word和Excel软件记录各种质量记录，则必须制定相应的电子文件管理操作规程，XX的人不应进入计算机管理系统，确保记录真实、及时，并能够真实记录数据的修订历史，确保数据的可追溯性。

　　记录的格式应尽量避免直接使用Word或Excel格式。

因为这些格式容易被修改且不易察觉。

应将文档格式转换为PDF等不易修改的格式；而且，保存在电脑中的文档也要按照电子文件管理操作规程管理，确保使用的版本为现行版本。

如果采用Excel的公式进行计算，应根据设置程序的复杂性和风险程度进行相应的评价和确认，并对确认后的程序进行相应的保护，以避免出现难以察觉的风险，电子记录可以替代纸质打印记录，但应当满足纸质打印记录的相关属性，如：

不可随意修改、能够显示记录历史、具有符合法规要求的电子签名等，并应当有电子记录管理的操作规程。

　13问：

我公司生产化学原料药。

许多外购原辅料没有规定有效期，我公司规定没有有效期的化工生产用原辅料复验期一般为2年，第二次复验后规定下次复验期缩短为1年或使用前再复检，这符合要求吗？

没有稳定性数据