综述雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展.docx

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综述雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

雷替曲塞在恶性肿瘤中的临床应用和研究进展

雷替曲塞（ZD1694，'Tomudex'）是一种新型的，直接的和特异的TS抑制剂，由Zeneca医药和肿瘤研究中心（UK）共同研发，1991年进行临床试验。

1992年开始进行II期临床试验，推荐雷替曲塞3.0mg/m2，每3周一次，15分钟滴注。

一、雷替曲塞作用机制

雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，是胸苷酸合成酶（TS）特异性选择性抑制剂。

TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必需核苷酸。

抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。

肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是TS，因此抑制TS的活性常常作为抗肿瘤治疗的一个靶点。

雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，聚谷氨酸盐通过较强地抑制TS活性、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。

5-FU也是一种TS抑制剂，它在体内代谢成很多活性物质，包括氟尿嘧啶脱氧核苷单磷酸盐，结合在酶的嘧啶结合区域，抑制TS的活性。

其他的5-FU代谢产物有很多的效应，比如非特异性地干扰RNA和DNA的合成。

5-FU是进展期结直肠癌标准治疗方案的基本药物之一，但是治疗肿瘤的有效率往往不尽人意。

此外，用药的选择也不明确，例如联合生物调节剂特别是亚叶酸钙类（LV）等。

5-FU/LV联合用药可应用在很多肿瘤领域，但是目前联合奥沙利铂或伊立替康是治疗进展期结直肠癌的标准治疗方案。

但是一些5-FU为基础的治疗方案由于毒性持续存在等问题，而迫切需要5-FU的替代物单药或联合化疗。

标准5-FU/LV方案是一线治疗进展期结直肠癌的基础方案，而雷替曲塞是替代药物。

4个大型的III期临床研究结果显示，雷替曲塞的中位总生存期在9.7-10.7个月，而5-FU/LV在10.0-12.7个月，没有统计学差异；总有效率两种方案相似。

四个临床试验中有两个雷替曲塞治疗的PFS明显短于5-FU/LV，但是总生存期没有差异。

雷替曲塞治疗的不良反应和5-FU/LV类似，包括全身的、胃肠道和血液学不良反应，但都是可耐受和可控制的。

和5-FU/LV相比，雷替曲塞白细胞减少和粘膜炎的发生明显减少。

雷替曲塞严重肝转氨酶的升高的发生率高于5-FU/LV治疗组，但是这种改变是不典型的，并且是自限可逆的，和肿瘤进展没有关系。

此外，和5-FU/LV治疗组相比，雷替曲塞治疗组腹泻的发生率明显下降。

雷替曲塞和其他作用机制不同、耐受性各异的抗肿瘤活性的药物联合，期待能改善治疗的疗效，保持可耐受的毒性。

可联合的药物包括5-FU、伊立替康、铂类药物（包括顺铂、奥沙利铂等）及放疗等。

本文综述了雷替曲塞在进展期结直肠癌和其他的实体瘤方面临床应用现状。

二、安全性和处理措施

作为一种细胞毒药物治疗，所有的III期临床研究都报道了雷替曲塞相关的危及生命的毒性反应。

最常见的治疗相关的死亡（雷替曲塞3.8%，5-FU/LV2.6%）是由于联合用药所致的胃肠道不良反应（主要是腹泻）和骨髓抑制所致的感染和败血症。

很多患者由于没有接受合理剂量的药物或剂量减量，治疗过程中雷替曲塞治疗组1.3%的患者出现了死亡，而5-FU/LV治疗1.7%患者出现死亡。

一项评价雷替曲塞作为辅助治疗和标准5-FU/LV比较的大型多中心临床试验也出现了类似的情况。

由于药物相关的死亡雷替曲塞治疗组（1.9%）双倍多于对照组（0.8%）而提前终止。

雷替曲塞治疗组相关的死亡主要是（65%）是由于没有按照内生肌酐清除率而调整雷替曲塞的剂量所导致的。

对肾功能正常的患者，40%-50%的雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出，肾功能的受损（内生肌酐清除率<65ml/min）可能导致血浆中药物蓄积，导致毒性增加。

肾功能受损，如果不调整雷替曲塞的剂量，会导致严重的毒性反应。

为了确保患者不同的肾脏功能状态接受合适的药物剂量，在初次治疗前及后续每个周期治疗前都应该评估内生肌酐清除率，并作出相应的剂量调整（见表1）。

表1根据内生肌酐清除率调整雷替曲塞的剂量标准

内生肌酐清除率

以3mg/m2的%调整剂量

给药间隔

>65ml/min

100%

3周

55-65ml/min

75%

4周

25-54ml/min

50%

4周

<25ml/min

停止治疗

不适用

此外，血清肌酐水平可能和肌酐清除率不相关，比如说老年患者或者是体重急剧下降的患者。

对这些患者，内生肌酐清除率需要计算，并根据标准调整至合适的剂量。

出现胃肠道毒性和/或血液学毒性时也需要调整剂量或延长化疗间歇期。

建议雷替曲塞延迟使用，直至胃肠道或血液学毒性积极处理后恢复，并且根据毒性的严重性雷替曲塞需要调整剂量或停用。

一旦剂量调整后，后续的化疗都按照调整后的剂量。

虽然剂量调整能预防严重毒性的再次发生，但是仍要合适处理所有的不良反应，特别是腹泻、呕吐、发热、感染或胃炎。

腹泻和呕吐需要及时监测，以保证能合理处理脱水。

那些合并严重胃肠道和血液学毒性的患者应该接受补液和预防抗感染等支持治疗。

一项临床前研究结果显示，对一部分具有严重的抗增殖毒性的患者，使用叶酸的活性产物LV补救治疗有效。

另一种观点认为为了减轻不良反应的发生，应该预防性给予辅助用药，例如预防性给予5羟色胺受体抑制剂（5-HT3），如阿扎司琼，能减轻恶心和呕吐的发生率。

制霉菌素可能减轻胃炎的严重性，地塞米松能减低发热的发生率。

一项研究表明，化疗前给予昂丹司琼、地塞米松、雷尼替丁和制霉菌素联合辅助给药，没有患者发生3-4级胃肠炎。

这些推荐的辅助用药的方法都来自于使用雷替曲塞单药治疗进展期结直肠癌的临床经验，但是雷替曲塞和其他化疗药物的联合使用可能会导致毒性的增加。

由于联合用药的I期和II期临床研究并没有证实联合用药会出现其他毒性，因此在许多临床研究中，雷替曲塞联合其他化疗药物仍然使用的是单药的推荐剂量。

三、雷替曲塞在临床的应用和研究进展

1、雷替曲塞治疗结直肠癌

1.1雷替曲塞单药治疗结直肠癌（无对比）

1.1.1雷替曲塞单药一线治疗进展期结直肠癌

一个多中心合作的雷替曲塞（ZD1694）治疗初治的进展期结直肠癌的II期临床研究中，1996-1998年，共61例患者入组。

可评价疗效病例数58例，14例患者获得PR，22例SD，20例PD，2例未评价（NE）。

ORR为24.1%（95%CI:

13.9-37.2%）。

治疗有效的部位包括肺（22.7%），肝（22.9%）和深部淋巴结（10%）。

mOS11.6月。

3-4级毒性为白细胞减少（13.8%），中性粒细胞减少（24.1%），血红蛋白下降（15%），FBC下降（6.9%），红细胞下降（6.9%），血小板减少（6.9%），谷丙转氨酶增高（6.9%），恶心/呕吐（20.7%），厌食（15.5%），乏力（6.9%），这些不良反应都可控。

只有1例患者出现药物治疗相关死亡。

认为雷替曲塞治疗初治进展期结直肠癌疗效显著，使用方便。

【NishishoI,KikkawaN,EbataT,etal.AlatephaseIIstudyofraltitrexed（ZD1694）inchemotherapy-naivepatientswithadvancedcolorectalcancer.GanToKagakuRyoho.2000Jan;27

（1）:

81-91.[ArticleinJapanese]】

ZalcbergJR等【ZalcbergJR,CunninghamD,VanCutsemE,etal.ZD1694:

Anovelthymidylatesynthaseinhibitorwithsubstantialactivityinthetreatmentofpatientswithadvancedcolorectalcancer.TomudexColorectalStudyGroup.JClinOncol.1996Mar;14（3）:

716-21.】进行了雷替曲塞治疗进展期结直肠癌的多中心II期临床研究，1992年-1993年，共177例患者入组，5%的患者之前接受过辅助化疗，83%的患者合并有肝转移。

患者为进展期结直肠癌，既往未接受过治疗（既往辅助治疗可入组），至少有1个可测量病灶。

雷替曲塞3mg/m2，静脉滴注，每3周一次，直至出现毒性反应或疾病进展。

评价患者的客观有效率、进展和生存情况。

26%的患者治疗有效（95%confidenceinterval,19%to33%;4例CR和41例PR），mTTP4.2月，mOS9.6月。

常见的不良反应包括轻微的转氨酶升高，恶心、呕吐，乏力或流感样症状，WHO3和4级白细胞减少和腹泻的发生率分别为6%和9.8%。

胃炎和脱发也比较常见。

雷替曲塞治疗进展期结直肠癌疗效较好，此外雷替曲塞毒性可耐受，使用方便。

是治疗进展期结直肠癌的有潜力的药物。

医学提示：

雷替曲塞单药三周方案一线治疗进展期结直肠癌有效率在24.1%~26%，中位生存时间为9.6月~11.6月，中位肿瘤进展时间为4.2月。

不良反应轻微，3-4级不良反应主要是白细胞减少和中性粒细胞减少。

1.1.2雷替曲塞单药二线治疗进展期结直肠癌（无对比）

一项雷替曲塞治疗既往化疗过的进展期结直肠癌的II期临床研究评价了雷替曲塞治疗既往至少接受过一个化疗方案治疗的进展期结直肠癌患者的疗效和耐受性。

雷替曲塞3.0mg/m2，15分钟滴注，每3周一次。

43例可评价患者中，53%为结肠癌，47%为直肠癌，ORR为16%（95%CI7-31%）。

中位有效反应时间为101天（45-239天），总有效持续时间为145天（104-302天）。

mOS为11.6月（95%CI:

9.4-14.7月）。

肝脏转移的患者中有效率为17%（3/18），肺转移患者有效率为12%（3/25）。

发生率大于5%的3-4级不良反应主要是白细胞减少（23%），中性粒细胞减少（9%），谷丙转氨酶升高（7%），恶心/呕吐（19%），食欲减退（14%），乏力（9%），低血压（7%）。

3-4级腹泻、胃炎和脱发没有发现。

认为对既往接受过化疗的患者，雷替曲塞毒性可耐受，抗肿瘤疗效显著，值得关于联合化疗的进一步临床研究。

【SatoA,KuriharaM,HorikoshiN,etal.PhaseIIstudyofraltitrexed（Tomudex）inchemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.TomudexCooperativeStudyGroup.AnticancerDrugs.1999,10（8）:

741-8.】

TsavarisN等【TsavarisN,KosmasC,VadiakaM,etal.Raltitrexed（Tomudex）administrationinpatientswithrelapsedmetastaticcolorectalcancerafterweeklyirinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorinchemotherapy.BMCCancer.2002;2:

2.Epub2002Jan30.】评价雷替曲塞单药治疗对既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾病稳定的复发转移性结直肠癌患者（大于8周）的疗效。

共25例患者入组，其中男性17例，女性8例，平均年龄61岁（47-70），平均KPS评分80分（70-90），转移区域包括：

肝脏21例，肺脏4例，淋巴结7例，腹膜5例，预期寿命至少3个月。

所有患者在既往一线采用伊立替康/5-FU/LV治疗后获得部分缓解或疾