FDA警告信案例分析.docx

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FDA警告信案例分析

FDA警告信案例分析

FDA警告信案例分析-常州凯普生物化学有限公司

摘要

本文结合２００８年初以来美国FDA通报的被怀疑为使300多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”相关调查以及FDA对常州凯普生物化工有限公司现场检查过后发布在FDA官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回顾性的分析。

其目的是使更多的人了解FDA现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要达到的程度，共同面对FDA加大对中国API厂家控制后即将面临的压力。

“肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局发布的消息，从2007年12月中旬至2008年1月，美国百特公司连续接到报告称，大约有350人在使用了该公司生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。

据外电报道，美国FDA经过调查后确认，百特公司生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限公司。

由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国FDA至事发前从未对其进行过常规审批前检查。

2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息和交换意见。

美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行为期5天的现场检查。

SFDA派出观察员，配合了美方的检查工作。

FDA缺陷信于2月26日开出483表。

1、肝素钠USP工艺中没有建立关键工艺步骤，也没有在恰当的特定步骤报告并且有效的去除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。

年检报告也无法提供。

肝素钠USP工艺验证报告所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了去除某个原料残留所做出的改进。

2、没有对肝素钠USP产品建立杂质概况，也没有在稳定性方案试验中评估降解产物。

3、由于生产指令中不包含操作指南的描述，不包含实际的手工设置温度和时间，以及操作者没有记录观察报告比如用于计算的测量水平，所以肝素钠USP工艺的生产指令不完善。

4、对氮检测，蛋白质和总微生物数量这些肝素钠USP和肝素钠粗品检测所用到的USP检测方法执行方法确认试验来证明在实际使用条件下这些方法是适合的。

另外，缺少日常的***残留数量的释放性检测。

5、失败批次的OOT（偏离正常趋势）调查分析被批准为完善的，但是并不能确定问题的原因。

例如：

对氮检测不合格的某个批次成品进行了返工，但是并没有发现更深层次的氮检测结果偏差调查（OOS）的结果。

某些批次OOT的调查执行了，但是并不知道是何原因导致了检测项目的不合格。

6、06年8月购入的某个厂家生产的包括那些不可接受厂房生产的物料在内的原料生产的肝素钠USP产品并且销往美国。

另外，06年3月份以前的原料没有供应商的记录。

7、用于最后一步的某个很大的，并且标识为“清洁过”的反应罐的内表面非常的毛糙，内表面上黏附着未知的物料，转向把手里还含着液体，当把手竖起来的时候这些液体就流进反应罐的底层里了。

也没有书面程序显示这个反应罐被指定为特定的工艺步骤。

在反应罐的外表面没有校验标示和容量标志的数据，没有对清洁方法进行验证。

值得注意的地方是，设备清洁标签是用纸做的，复印后贴在各个设备上，在工艺室内环境下不能防水。

8、由于原料样品各个容器之间转移，从生产加工部门退回物料的状况和数量等这些没有记录下来，所以原料存货记录是不完整的。

对于需要冷藏的物料，存货数量，保存条件和退货日期都没有记录下来。

9、生产区域内三废物料用车装载通过一扇门运输出去，然而物料流程却没有书面的程序，因而生产区域的物料流程是不充分的。

10、生产于07年5月25日，之后一直盛装肝素钠USP产品的箔外袋，没有标签。

11、没有报告或数据显示用于肝素钠USP批次包装袋的可浸出物得到了评估。

常州凯普分别于2008年3月17日和4月15日对FDA缺陷信给与了书面的回复。

FDA评审了常州凯普3月17日和4月15日对FDA缺陷信的整改回复，认为该公司的回复不能完全解释某些缺陷，其中上面列出来的第1，2，4，6和7条缺陷的回复没有得到批准，于４月２１日在FDA官方网站上发布公开了警告信。

原文具体如下：

1、用于生产肝素钠USP标准原料药的工艺步骤无法确保能够有效去除杂质。

检查期间发现该厂没有对用于去除杂质的关键工艺步骤进行有效性的充分评估，也没有明确定义或控制关键工艺参数（缺陷1）。

检查还发现没有对成品肝素钠建立杂质分布图（缺陷2）。

厂家483回复在02年和04年分别进行过了工艺验证，但是并不能确定是否工艺具备持续地，稳定地去除杂质的能力。

该厂整改后还是没有建立杂质的限度。

杂质控制是非常重要的。

同时该厂承认缺少关键工艺参数的控制。

FDA请该厂提供数据证明是否工艺具备持续地，稳定地去除杂质的能力。

并证明工艺对于控制工艺和监控工艺的可靠性。

对于缺陷2，FDA认为应该对成品建立杂质规格，并进行充分的控制，这是API厂家的责任。

这个方面常州凯普很失败。

2、在评估猪肝素粗品供应商和粗品本身质量方面，常州凯普无法确保这些物料是否适合使用（缺陷6）。

检查期间发现该厂购买了很多不合格车间/卖主的物料用于API的生产，483回复中该厂也承认了这一点，这批物料生产的API最终卖往了美国。

FDA认为这个是非常严重的问题，FDA认为，确保所接受的物料是适当的并且在使用前确认其质量是API厂家的责任。

3、没有确认用于肝素钠USP标准的检测方法在实际使用条件下的适应性（缺陷4）。

483回复中该厂没有提供例如蛋白质检测方法的适应性，精密度和检测限。

也没有建立USP方法——蛋白质方法对于工艺中检测的适应性。

FDA认为包括蛋白质在内的一些方法目前还存在争议。

FDA请该厂提供数据证明官方的药典方法在实际使用的条件下可适用。

4.用于生产USP标准肝素钠的设备与其期望的功能不相适应（缺陷7）。

检查中发现并且标识为“清洁过”

的反应罐的内表面非常的毛糙，内表面上黏附着未知的物料。

同时还发现反应罐的外面黏附着带有计量标志的带子/绳子（之类的东西）。

另外，用于这些反应罐的清洁方法没有经过确认。

FDA认为应该起草清洁设备的书面程序并且要具体详细，对于操作者具有指导作用，同时定义和评估清洁程序的可接受限度。

该厂483回复说会更新那个有问题的反应罐，并进行清洗验证。

FDA认为这还是不够的，请他们提供进一步的数据。

以上所列出的就是该厂整个质量体系中一些明显的缺陷。

一个有效的质量体系必须确保公司的生产操作是恰当的，API能够符合其性质，质量和纯度的规格。

应该建立独立于生产并能够履行质量保障和质量控制职责的质量部门。

如果该厂希望出口产品到美国，那末就应该担负起确保符合美国标准和现行GMP的责任。

常州凯普生物化学有限公司生产中用到的方法和控制不符合现行GMP要求。

将来在该厂“长虹西路3号”这个厂址上生产的API都将被拒绝进入美国。

思考：

常州凯普自2004年开始出口API到美国，FDA没有在该厂生产的肝素钠上市之前对其工厂进行现场检查，这不能不说是FDA的失误和漏洞，同时作为一家化工厂也没有受到中国相关药政法规的监督和控制，这些是本次事故当中比较特殊的情况。

鉴于483表和警告信中缺陷的普遍存在性，这个案例具有实际的借鉴意义。

希望阅读此文的读者能从中了解到GMP管理体系中尚待加强和完善的方面，在未来的激烈竞争中去面临更加严峻的考验.

FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍

背景资料

据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司（下称“美国百特”）所产抗凝血剂肝素钠（Heparin）后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他副作用。

而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。

但该报道提及中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。

美国FDA2月14日表示，目前尚未对生产肝素钠有效成分的中国供应商进行调查，但计划尽快开始调查。

美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。

第一天下午的调查

首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了解。

精品肝素钠何时开始生产

原料供应商是谁

对所购粗品肝素钠是否检验

做什么检验

检验的标准是什么

精品肝素钠的生产工艺过程

成品是否做病毒检测

是否测出精品肝素钠中有哪些杂质

是否在同一车间生产其他产品

是否共用设备

对仓库、生产车间进行检查

向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包装

仓库的验收记录

随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量

复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录

回到会议室详细询问了PCR试验的情况

从何时开始做

为什么要做

检验的结果如何

吸收度为260和280nm的杂质是什么东西

最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。

第二天

与凯普公司王总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪

天普公司收购粗品的来源

各加工点的名称和地址

生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉

吸收度为260和280nm的杂质是什么东西

有没有进行过杂质分析（impurityprofile）

肝素钠可能的降解成份

生产工艺是否变更过

检验方法是否变更过

有没有增加过新设备

是何时得知美国发生肝素钠不良反应的

如何得知的

有没有做过一些调查

然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。

查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。

猪蓝耳病是怎么回事

在中国发生的地区

何时发生

天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品

开始对批生产记录进行检查。

最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。

第三天

与凯普公司探讨了杂质分析（impurityprofile）、重金属蛋白核苷酸（nucleotide）

是原料中的还是加工过程中带入的

使用什么样的塑料薄膜袋包装粗品肝素钠

是同美国SPL公司同样的吗

对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查。

详细询问了粗品肝素钠的生产工艺。

对审计未通过的点的名称、地址、理由

从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的

要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）

最后将这三天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。

第四天

又对凯普公司提出要抽三批样品

检查组今天又检查了凯普从2004年以来的物料供应商和物料的变化记录

天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？

对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么

溶解罐、沉淀罐的材质是什么

冻干机是否进行过清洁验证

其清洁的方法、取样方法和检验方法

直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（leachable）试验

有无退回过粗品肝素钠

粗品和成品是如何取样的

并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了详细的询问。

下午继续分头核对记录或查看验证材料。

第五天

要求凯普公司提供所有抽样的28批产品原料购进的检验报告及天普的检验报告。

又检查收集了一些资料。

下午1点钟，老外要求凯普公司人员回避，开始讨论483表格中的缺陷项目。

约下午5点钟左右结束，开始打印483表。

约5点半左右，FDA官员开始与凯普公司交流483表中的缺陷项目，共计11条，凯普公司王总对每一个缺陷项目谈了其整改的打算。

最后，FDA官员认为常州凯普公司没有完全掌握精品肝素钠的纯化生产工艺，对杂质的分析和去除缺乏跔的验证数据，对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。

凯普公司对此作了一些解释，并表示会和美国SPL公司一起，尽快改正上述缺陷项目。

第六天

老外到达天普公司，并表示他们将在天普公司待两天

检查组详细了解天普公司的基本情况，如公司的成立时间、组成、组织机构图、股东及股份比例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。

并要求公司提供2006～2007年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及粗品加工流程图。

检查组然后对照粗品加工工艺流程图，对生产工艺进行了仔细的询问，如：

每批粗品的生产周期

年产批次

批重量

批收率

酸碱调节和酒精沉淀去除了什么东西

粗品近来是否包在树脂上

粗品购进来前是否有标准并检测

加工后的粗品是否有标准并检测

从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测

生产肝素钠的厂房是否专用

共用哪些设施

有没有做稳定性实验

对不符合客房要求的产品如何处理

是否返工

有多少批

是哪一批

检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。

在仓库时，对天普公司包装粗品肝素钠所使用的苏州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感兴趣，并不顾企业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。

下午，检查组针对06年和07年的批生产记录，进行了查对，从粗品肝素钠的批生产记录中，反查原料肠粘膜的来源。

是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点采购进来的

进来的数量、批号是否有记录

是否有相应的票据支持

是否购进前经过检验

检验哪些项目

是否符合标准

从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合

从检查的结果来看，所有数据均能找到出处，各部门数据均能吻合，只是有一个批号的产品（来自四川）CM-09-2007-028其记录中反映有原料肠粘膜粗品购进半年后才使用，没有先进先出，企业解释说这种情况也是不常有的，可能是零头或放在仓库中忘记使用了。

可以看出，老外对此解释非常不满意，并要求复印与此批相关的所有材料。

第七天

老外来到天普公司，进入会议室后并没有象以前那样立即开始查看资料，而是再次向天普公司提出要复印带走的材料清单，在被拒绝后，老外很平静的接过同意提供的资料（组织机构图和企业产品清单，并开始对这两天的检查进行评论。