仿制药有关物质研究的常见问题.ppt

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仿制药有关物质研究仿制药有关物质研究仿制药有关物质研究仿制药有关物质研究的常见问题分析的常见问题分析的常见问题分析的常见问题分析罗金文罗金文罗金文罗金文浙江省食品药品检验所浙江省食品药品检验所浙江省食品药品检验所浙江省食品药品检验所1主要内容主要内容一、前言一、前言二、有关物质检查研究的基本要求二、有关物质检查研究的基本要求三、审评中发现的主要问题三、审评中发现的主要问题四、小结四、小结2一、前一、前言言仿制药（仿制药（genericmedicinesgenericmedicines）应与原研产品）应与原研产品（innovativemedicinesinnovativemedicines）质量一致、临床可）质量一致、临床可替代。

替代。

仿制药是仿仿制药是仿“产品产品”而不是仿而不是仿“标准标准”。

仿制药质量研究的要点：

仿制药质量研究的要点：

研究项目的全面性研究项目的全面性检测方法的科学性、可行性检测方法的科学性、可行性限度的合理性限度的合理性3质量研究主要问题分布质量研究主要问题分布（对（对20002000个品种的统计）个品种的统计）4二、有关物质检查研究的二、有关物质检查研究的基本要求基本要求5相关技术指导原则相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）ANDAsANDAs：

ImpuritiesinDrugSubstancesImpuritiesinDrugSubstances，FDAFDAANDAsANDAs：

ImpuritiesinDrugProductsImpuritiesinDrugProducts，FDAFDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：

MethodologyMethodologyQ3AQ3A（RR）ImpuritiesinNewDrugSubstancesImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3BQ3B（RR）ImpuritiesinNewDrugProductsImpuritiesinNewDrugProducts6有关物质检查研究的原则性要求有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法建立合适的分析方法进行充分的方法验证进行充分的方法验证确定合理的限度要求确定合理的限度要求化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则等等7毒理研究毒理研究杂质杂质控制控制限度确定限度确定数据积累数据积累和分析和分析临床试验临床试验分析方法的建立与验证分析方法的建立与验证杂质研究的金字塔杂质研究的金字塔8有关物质检查研究的基本思路有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱：

可能的杂质分析杂质谱：

可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物建立检查方法：

基础和经验建立检查方法：

基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如HPLCHPLC、TLCTLC、GCGC、CECE等）的特点等）的特点了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性9进行充分的方法验证：

定量试验和限度试验进行充分的方法验证：

定量试验和限度试验定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性线性、范围、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性确定杂质限度：

核心是杂质的安全性确定杂质限度：

核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平被仿制药的质量标准、杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料论证杂质安全性的相关文献资料10http:

/www.fda.gov/cder/guidance/index.htm11ANDAs：

ImpuritiesinDrugSubstancesANDAs：

ImpuritiesinDrugProducts12三、审评中发现的主要问题三、审评中发现的主要问题（案例分析）（案例分析）13有关物质检查研究中存在的主要问题有关物质检查研究中存在的主要问题未未进进行行有有关关物物质质（包包括括异异构构体体检检查查、内内酰酰胺胺抗抗生生素素聚聚合合物物）检检查查研研究究所所用用方方法法不不可可行行，不不能能有有效效检检出出药药品品中中存存在在的的杂杂质质；或或未未进进行行充充分分的的检检查查方方法法比比较较、优优选选和和验验证证研研究究，提提供供的的研研究究资资料料不不能能证证明明方方法法的的可可行性行性忽忽视视方方法法的的系系统统适适用用性性试试验验，检检测测时时色色谱谱条条件件控控制制等等存存在在问问题题，导导致致试验数据不可靠试验数据不可靠研研究究结结果果显显示示杂杂质质水水平平高高于于已已上上市市产产品品，药药品品质质量量不不符符合合已已上上市市同同品品种质量标准的规定种质量标准的规定杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证杂质限度的确定缺乏充分依据，忽视杂质的归属和安全性论证其他问题，例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等其他问题，例如未提供有关物质检查方法学研究图谱等14问题一：

未根据药品特点开展问题一：

未根据药品特点开展有关物质检查研究有关物质检查研究15化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则杂质研究是药品研发的一项重要内容。

杂质研究是药品研发的一项重要内容。

由由于于药药品品在在临临床床使使用用中中产产生生的的不不良良反反应应除除了了与与药药品品本本身身的的药药理理活活性性有有关关外外，有有时时与与药药品品中中存存在在的的杂杂质质也也有有很很大大关关系系。

规规范范地地进进行行杂杂质质的的研研究究，并并将将其其控控制制在在一一个个安安全全、合合理理的的限限度度范范围围之之内内，将将直直接接关关系系到到上上市市药药品的质量及安全性品的质量及安全性。

16有有关关物物质质：

即即有有机机杂杂质质，包包括括工工艺艺中中引引入入的的杂杂质质和和降降解解产产物物，化化学学结结构构一一般般与与活活性性成成份份类似或具渊源关系。

类似或具渊源关系。

手手性性化化合合物物在在生生产产或或贮贮存存过过程程中中可可能能产产生生的的异异构构体体，头头孢孢类类抗抗生生素素在在生生产产或或贮贮存存过过程程可可能能发发生生聚聚合合而而产产生生的的多多聚聚物物等等也也应应参参照照杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究。

杂质研究技术指导原则的要求进行相应研究。

17原原料料药药为为有有机机化化合合物物时时，应应考考虑虑对对原原料料药药和和制制剂剂开开展展有有关关物物质质检检查查研研究究，并并视视质质量量考考察察和和稳稳定定性性研研究究结果决定是否订入质量标准结果决定是否订入质量标准提出豁免有关物质检查研究应有充分理由提出豁免有关物质检查研究应有充分理由L上市产品质量标准中未收载有关物质检查上市产品质量标准中未收载有关物质检查K没有合适方法用于有关物质检查（？

）没有合适方法用于有关物质检查（？

）充分的文献充分的文献/试验数据支持，结合科学推论试验数据支持，结合科学推论18案例分析案例分析11：

布洛芬缓释胶囊：

布洛芬缓释胶囊CPCP：

原原料料药药采采用用TLCTLC法法，制制剂剂均均未未规规定定有有关关物物质检查质检查USPUSP、BPBP：

原原料料药药、片片剂剂、口口服服混混悬悬液液均均采采用用HPLCHPLC法法检检查查有有关关物物质质（USPUSP制制剂剂、BPBP口口服服混混悬悬液主要针对液主要针对4-isobutylacetophenone4-isobutylacetophenone）未进行有关未进行有关物质研究？

物质研究？

19案例分析案例分析22：

复方硫酸新霉素滴眼液：

复方硫酸新霉素滴眼液采采用用自自建建TLCTLC法法对对硫硫酸酸新新霉霉素素有有关关物物质质检检查查进进行行了了简简单单研研究究，即即判判定定无无合合适适方方法法用用于于本本品品有有关物质检查关物质检查检检索索CPCP、BPBP、USPUSP等等收收载载的的硫硫酸酸新新霉霉素素、地地塞塞米米松松磷磷酸酸钠钠原原料料药药、相相关关制制剂剂发发现现，有有成成熟熟方方法法可可对对硫硫酸酸新新霉霉素素已已知知杂杂质质新新霉霉胺胺、新新霉霉素素CC以及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查以及地塞米松磷酸钠有关物质进行检查主要成份：

硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠主要成份：

硫酸新霉素与地塞米松磷酸钠20案例分析案例分析33：

甘油磷酸钠注射液：

甘油磷酸钠注射液主要问题：

未对有关物质进行研究主要问题：

未对有关物质进行研究结构分析：

主要降解产物是甘油和游离磷酸盐结构分析：

主要降解产物是甘油和游离磷酸盐质质量量控控制制：

原原料料药药控控制制了了甘甘油油和和游游离离磷磷酸酸盐盐；制剂控制了游离磷酸盐制剂控制了游离磷酸盐安全性：

甘油可作为注射用溶剂，安全性较好安全性：

甘油可作为注射用溶剂，安全性较好21问题二：

分析方法选择不当，问题二：

分析方法选择不当，未进行方法的比较、优选研究，未进行方法的比较、优选研究，所用方法不能有效检出药品中的杂质所用方法不能有效检出药品中的杂质22化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则分分析析方方法法的的选选择择直直接接关关系系到到杂杂质质测测定定结结果果的的专专属属性性与与准准确确性性，因因此此，在在进进行行杂杂质质研研究究时时首首要要问问题题是是选选择合适的杂质分析方法。

择合适的杂质分析方法。

应应根根据据药药物物及及杂杂质质的的理理化化性性质质、化化学学结结构构、杂杂质质的的控控制制要要求求等等确确定定适适宜宜的的检检测测方方法法。

由由于于各各种种分分析析方方法法均均具具有有一一定定的的局局限限性性，因因此此在在进进行行杂杂质质分分析析时时，应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证。

应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证。

23应优先选择专属性、灵敏度更好的方法应优先选择专属性、灵敏度更好的方法新新的的分分析析技技术术在在不不断断出出现现，现现有有技技术术在在不不断断改改进进，当当认认为为这这些些新新技技术术能能提提供供更更进进一一步步的的质质量量保保证证或或经经过过证证明明其其合合理理性性，就就应应予予以以采用。

采用。

ICHQ6AICHQ6A有有多多种种方方法法可可供供选选择择时时，应应注注意意比比较较各各种种方方法法的的优优缺缺点点，通通过过对对比比各各种种方方法法对对样样品品（以以及及影影响响因因素素/破破坏坏试试验验样样品品、原原料料药药粗粗品品等）的检查结果，优选专属性、灵敏度更好的方法。

等）的检查结果，优选专属性、灵敏度更好的方法。

充分考虑各种分离、检测技术的工作原理和局限性充分考虑各种分离、检测技术的工作原理和局限性充分考虑检测目标的理化性质、化学结构，例如，充分考虑检测目标的理化性质、化学结构，例如，杂质的极性、紫外吸收等杂质的极性、紫外吸收等24案例分析案例分析4：

氟哌利多注射液：

氟哌利多注射液BP2007：

HPLC（0.25forsingle，0.5fortotal）USP28：

HPLC（2.0fortotal）申申报报品品种