培南原料药生产GMP认证可行研究报告.docx
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培南原料药生产GMP认证可行研究报告
培南原料药生产GMP认证可行研究报告
培南原料药生产GMP认证可研报告
第一章总论
1．1．项目名称
比阿培南原料药生产及GMP认证
1．2．项目建设单位及项目负责人
1．3．编制项目可行性报告单位及技术负责人
编制项目可行性报告单位
项目技术负责人王震
1．4．编制依据
1．5．编制范围和内容
按化工部可研报告要求内容编制。
1．6．项目建设的必要性及意义
1．7．项目产品方案及建设规模
药品名称
英文名称
CAS.NO.
建设规模
备注
比阿培南
Biapenem
120410-24-4
500KG/Y
粉针剂150/300mg/支
法罗培南
Faropenem
122547-49-3
300kg/Y
片剂150mg/支
美罗培南
Meropenem
96036-03-2
300kg/Y
粉针剂250/500mg/支
亚胺培南
Imipenem
81129-83-1
100kg/Y
多尼培南
Doripenem
148016-81-3
300kg/Y
粉针剂250mg支
第二章产品市场分析及建设规模
1、产品介绍
中文名称 比阿培南
英文名称Biapenem
化学名（-）-6-[（4R,5S,6S）-2-羧基-6-[（R）-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐（-）-6-[（4R,5S,6S）-2-carboxy-6-[（R）-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-3-yl]thio-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-4-iuminnersalt
分子式 C15H18N4O4S
分子量 350.41
CAS 120410-24-4
结构式
制剂粉针剂
规格150mg/支、300mg/支
原研单位日本Lederle公司，美国氰胺公司
类别化学药品3.1类
【适应症】碳青霉烯类抗生素，临床适用于治疗慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎
【知识产权状况】专利及行政保护检索表明，在我国开发本品不存在专利问题。
2、随着细菌耐药性问题的日益严重，近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。
碳青霉烯类抗生素药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。
一些疗效好而又副作用小的研究品种不断涌现，已应用于临床的有亚胺培南（imipenem,IPM）、美罗培南（meropenem） 以及帕尼培南（panipenem） 等，经临床应用证明这些药物对各种细菌感染疗效优异，毒副反应少。
比阿培南（Biapenem）是最新一个注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。
比阿培南对革兰阳性菌（G+）、革兰阴性菌（G-） （包括耐药的绿脓杆菌）、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；对β-内酰胺酶稳定；对DHP-1的稳定性较亚胺培南强。
与其他已上市的碳青霉烯类品种相比，比阿培南肾毒性几乎为零，具有能单独给药、并且无中枢神经系统毒性、不会诱发癫痫发作的特点，且能用于细菌性脑膜炎的治疗。
本品最显著的特点是在2-位S上具有双环三唑的1β-甲基碳青霉烯，构效关系表明，其侧链季铵阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品对抑制绿脓杆菌和厌氧菌比亚胺培南强2～4倍，抑制耐药绿脓杆菌比美罗培南强4～8倍，对不动杆菌、厌氧菌比头孢他啶有效。
临床适用于治疗慢支炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎及子宫附件炎等。
与已有的碳青霉烯类抗生素（如依米培南）、其他抗生素相比，它具有下列优点：
1、临床疗效高，有效率为88.9~93.3%。
高龄者的有效率为89.9%（196/218），相比于非高龄者的有效率89.0%（178/200）并不逊色，不同症状程度中的有效率分别为，轻症97.0%（32/33），中等症88.0% （176/200），重症86.8%（46/53）。
2、比已有的羧卞青霉素类药物抗菌力高。
对于绿脓菌的单独或复合菌感染例的临床效果为85.5% （47/55），细菌学效果为72.7%（40/55），这一结果与文献比较反映了比羧卞青霉素类抗菌药强的抗菌力，杀菌力及体内的优良效果，本制剂的非临床特性在临床上得到反映，对于绿脓菌引起的呼吸道感染症、尿路感染症等临床上最难进行治疗的疾病，可考虑本制剂为必须抗菌药。
3、对于其他制剂（含羧卞青霉素类抗菌药）无效或效果不充分的病例，临床效果为88.8% （103/116）。
4、由肾功能相关的临床检查值异常变动的评价结果看，肾毒性较低，副作用发现率与其他羧卞青霉素类抗菌药程度相同，未见特异现象，没有痉挛出现。
这些优点可以推测是由本制剂各种优良的药理作用综合作用的结果，特别是比阿培南可以不与DHP-I的安定剂或肾毒性减轻剂并用，具有比已有的羧卞青霉素类抗菌药优良特性的新药物。
综上所述，研究开发本品不但在临床上也具有非常重要的意义，而且具有广阔的市场前景。
3、内外有关该品的研制情况
比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司开发的注射用1β-甲基碳青霉烯类抗生素，已于2002年3月在日本上市，商品名为オメガシン®或Omegacin®，规格0.3g/支，目前正在美国、欧州等多国进行III 期临床试验。
研究结果表明，本品对G-和G+菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，临床分离1145株，其MIC90范围为0.1～3.13ug/ml,其抗菌活性比同系物亚胺培南强2倍；临床分离G+菌456株，其MIC90为0.006～ 3.13μg/ml，其中金葡菌、表葡菌、化脓性链球菌和肺炎球菌对本品高度敏感。
本品对脆弱拟杆菌也有良好抗菌活性，其MIC90为1.56μg/ml。
对肠道杆菌科，本品抗菌活性强于亚胺培南，对非发酵G-杆菌的抗菌活性，尤其对绿脓杆菌和耐GM的绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强2倍。
比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50＞ 2000mg/kg,狗静脉LD50＞1000 mg/kg。
大鼠iv 300 或600mg/（kg*d），为期1月或3月，未见动物死亡，其毒性反应为腹泻，后期体重下降，停药时病理组织检查肾皮质近曲小管上皮细胞浊肿，脾和盲肠的重量增加，但停药后均能恢复正常。
狗iv 30mg/ （kg*d）为期1月和20 mg/（kg*d）为期3月属于无毒性反应剂量。
剂量为100～300 mg/kg为期1月或60～ 200 mg/kg为期3月，则有体重减轻和稀便，停药后则恢复正常。
急性肾毒性试验表明，兔iv大剂量头孢噻啶则引起肾毒性，而本品和亚胺培南在等剂量条件下则未见肾损害。
经生殖毒性3个阶段试验，本品对胚胎和幼鼠F1 或F2代的发育和活动均未见异常。
比阿培南经一般药理试验未见明显不良反应。
本品对自主活动、药物诱导催眠或电休克等均未见明显影响，对大鼠体温和炎症痛觉无明显影响。
Hikida等测定比阿培南对多种DHP-1（肾脱氢肽酶）的稳定性，结果表明，本品稳定性良好。
临床应用比阿培南治疗270例对症病人的临床试验的结果如下表：
表 比阿培南对不同适应症的临床效果适 应 症 有 效 率 例数 ％呼吸系统感染 慢性呼吸系统病的二次感染肺炎、肺化脓症 51/5558/63 92.792.1 尿路感染 肾盂肾炎复杂性膀胱炎 38/4475/81 86.492.6 腹腔内感染腹膜炎 15/17 88.2 妇科感染 子宫附件炎 10/10 100 合 计 247/270 91.5 而在安全性评价中，2323 例进行了评价，其中57 例（2.5%）具有副作用，症状主要是：
出疹（1.0%）、下痢（含软便）（0.6%）等。
2,262例中出现296例（13.1%，498件）临床检査值的异常变动，主要是：
ALT（GPT）上升138 例（6.2%），AST （GOT）上升88 例（4.0%），嗜酸性细胞增多75 例（3.7%）等。
4、国内有关该产品研究或生产使用情况据调研
国内尚无厂家生产上市，也未见有进口品用于临床，国外日本于2002年3月首次批准上市，按《药品注册管理办法》规定，应为新药即注册分类3
（1）项。
受理号
药品名称
厂家
CXHL0501522
注射用比阿培南
天津市炜杰科技有限公司
CXHL0501521
比阿培南
天津市炜杰科技有限公司
X0408247
比阿培南
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
X0408248
注射用比阿培南
石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
CXHL0501631
注射用比阿培南
赤峰利诚科技有限责任公司
CXHL0501630
比阿培南
赤峰利诚科技有限责任公司
CXHL0500636
注射用比阿培南
海口龙南医药科技开发有限公司
CXHL0500635
比阿培南
海口龙南医药科技开发有限公司
CXHL0501485
注射用比阿培南
贵州海泰药业技术有限公司
CXHL0501503
比阿培南
山东齐都药业有限公司
CXHL0501504
注射用比阿培南
山东齐都药业有限公司
CXHL0501484
比阿培南
贵州海泰药业技术有限公司
CXHL0501020
比阿培南
海口康力元制药有限公司
CXHL0501021
注射用比阿培南
海口康力元制药有限公司
CXHL0501044
比阿培南
长沙市华美医药研究所
CXHL0501045
注射用比阿培南
长沙市华美医药研究所
CXHL0501079
比阿培南
山东鲁抗辰欣药业有限公司
CXHL0501080
注射用比阿培南
山东鲁抗辰欣药业有限公司
CXHL0500654
注射用比阿培南
深圳市海滨制药有限公司
CXHL0500653
比阿培南
深圳市海滨制药有限公司
CXHL0500561
注射用比阿培南
南京海光应用化学研究所
CXHL0500555
比阿培南
南京海光应用化学研究所
CXHL0500708
注射用比阿培南
浙江永宁制药厂
CXHL0500707
比阿培南
浙江永宁制药厂
CXHL0500706
注射用比阿培南
浙江永宁制药厂
CXHL0500705
比阿培南
浙江永宁制药厂
X0404110
比阿培南
天津市金士力药物研究开发有限公司
X0404111
注射用比阿培南
天津市金士力药物研究开发有限公司
X0404059
比阿培南
沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司
X0404060
注射用比阿培南
沈阳赛捷医药咨询科技开发有限公司
CXHL0500322
比阿培南
上海医药科技发展有限公司
CXHL0500323
注射用比阿培南
上海医药科技发展有限公司
CXHL0500260
注射用比阿培南
长沙京天生物医药科技有限公司
CXHL0500179
比阿培南
山东爱特药物研究有限公司
CXHL0500037
注射用比阿培南
北京上地新世纪生物医药研究所有限公司
CXHL0500036
比阿培南
北京上地新世纪生物医药研究所有限公司
CXHL0500025
比阿培南
海南友邦福康药物研究所有限公司
CXHL0500023
注射用比阿培南
北京福瑞康正医药技术研究所
CXHL0500021
比阿培南
北京福瑞康正医药技术研究所
CXHL0500026
注射用比阿培南
海南友邦福康药物研究所有限公司
CXHL0500180
注射用比阿培南
山东爱特药物研究有限公司
CXHL0500259
比阿培南
长沙京天生物医药科技有限公司
X0408519
注射用比阿培南
山东诚创医药技术开发有限公司
X0408518
比阿培南
山东诚创医药技术开发有限公司
X0406826
注射用比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
X0406825
比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
X0400581
注射用比阿培南
海南先声药业有限公司
X0400580
比阿培南
海南先声药业有限公司
其它培南产品国内受理情况
受理号
药品名称
厂家
分类
J0401349
注射用亚胺培南西司他丁钠
中外制药株式会社
3.2
CYHS0506025
注射用亚胺培南西司他丁钠
国药集团国瑞药业有限公司
6
CXHS0502032
法罗培南钠
山东新时代药业有限公司
3.1
CXHS0502033
法罗培南钠片
山东新时代药业有限公司
3.1
CYHS0504711
注射用美罗培南
石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
6
CYHS0504610
美罗培南
石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
6
CYHS0504738
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
CYHS0504737
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
CYHS0504736
注射用亚胺培南西司他丁钠
深圳市海滨制药有限公司
6
CXHS0501591
亚胺培南
深圳市海滨制药有限公司
3.1
JYHB0500436
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社
CXHS0501646
法罗培南钠片
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
CXHS0501645
法罗培南钠
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
JYHB0500435
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社
JXHL0500092
亚胺培南一水合物
3.1
JXHL0500098
亚胺培南一水合物
3.1
X0401575
法罗培南钠
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
CYHB0500293
注射用美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
JYHB0500088
注射用美罗培南
住友制药株式会社
JYHB0500089
注射用美罗培南
住友制药株式会社
CXHL0500086
法罗培南钠片
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
X0401992
法罗培南钠胶囊
海口康力元制药有限公司
3.1
X0401991
法罗培南钠
海口康力元制药有限公司
3.1
X0403922
法罗培南钠片
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
X0403495
法罗培南钠颗粒
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
X0403494
法罗培南钠
北京博尔达生物技术开发有限公司
3.1
J0402445
注射用厄他培南
MerckSharp&Dohme（Australia）PtyLtd
3.1
X0407174
注射用法罗培南钠
沈阳药科大学
2
X0407173
法罗培南钠
沈阳药科大学
3.1
X0402035
法罗培南钠胶囊
浙江京新药业股份有限公司
3.1
X0402033
法罗培南钠
浙江京新药业股份有限公司
3.1
X0402034
法罗培南钠片
浙江京新药业股份有限公司
3.1
X0406826
注射用比阿培南
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
X0400059
法罗培南钠片
海南海灵制药厂有限公司
3.1
X0400058
法罗培南钠
海南海灵制药厂有限公司
3.1
X0406423
法罗培南钠胶囊
扬子江药业集团有限公司
3.1
X0406422
法罗培南钠
扬子江药业集团有限公司
3.1
X0401820
法罗培南钠片
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0401819
法罗培南钠
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0306818
法罗培南钠胶囊
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0306755
法罗培南钠颗粒剂
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
X0306754
法罗培南钠片
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
X0306753
法罗培南钠
常州市亚邦医药研究所有限公司
3.1
X0306941
法罗培南钠颗粒
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
X0306881
法罗培南钠
西安东盛医药研究所
3.1
X0306882
法罗培南钠片
西安东盛医药研究所
3.1
X0306297
法罗培南钠颗粒
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
X0306296
法罗培南钠片
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
X0306295
法罗培南钠
海南友邦福康药物研究所有限公司
3.1
X0306200
法罗培南钠颗粒
哈尔滨星火药物研究院
3.1
X0305915
法罗培南钠胶囊
哈尔滨星火药物研究院
3.1
X0305914
法罗培南钠片
哈尔滨星火药物研究院
3.1
X0305913
法罗培南钠
哈尔滨星火药物研究院
3.1
X0306234
法罗培南钠片
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
X0306233
法罗培南钠颗粒
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
X0306232
法罗培南钠
海南国栋药物研究所有限公司
3.1
X0404099
法罗培南钠颗粒
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0404009
法罗培南钠胶囊
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0305825
法罗培南钠颗粒
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
X0403928
法罗培南钠分散片
山东爱特药物研究有限公司
3.1
X0306079
法罗培南钠胶囊
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
X0305344
法罗培南钠片
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
X0305343
法罗培南钠
北京上地新世纪生物医药研究所
3.1
X0304084
法罗培南钠片
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
X0304083
法罗培南钠
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
X0304085
法罗培南钠颗粒
江苏正大天晴药业股份有限公司
3.1
X0304726
法罗培南钠片
重庆市莱美药物技术有限公司
3.1
X0304724
法罗培南钠
重庆市莱美药物技术有限公司
3.1
X0401576
法罗培南钠肠溶片
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
3.1
X0401214
法罗培南钠
上海医药科技发展有限公司
3.1
X0401215
法罗培南钠片
上海医药科技发展有限公司
3.1
X0401216
法罗培南钠颗粒
上海医药科技发展有限公司
3.1
X0400718
法罗培南钠片
南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
X0400717
法罗培南钠片
南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
X0400716
法罗培南钠
南京振华医药科技开发有限责任公司
3.1
X0400673
法罗培南钠片
山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
X0400672
法罗培南钠
山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
X0400624
法罗培南钠颗粒
山东鲁抗辰欣药业有限公司
3.1
X0400167
法罗培南钠胶囊
中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
X0400166
法罗培南钠颗粒
中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
X0400165
法罗培南钠
中国人民解放军第二炮兵总医院
3.1
X0306718
法罗培南钠胶囊
南京海光应用化学研究所
3.1
X0306666
法罗培南钠
南京海光应用化学研究所
3.1
X0306667
法罗培南钠片
南京海光应用化学研究所
3.1
X0306240
法罗培南钠
四川宝光药业股份有限公司
3.1
X0306102
法罗培南钠胶囊
上海衡山药业有限公司
3.1
X0306101
法罗培南钠片
上海衡山药业有限公司
3.1
X0306100
法罗培南钠
上海衡山药业有限公司
3.1
X0305708
法罗培南钠片
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
X0305707
法罗培南钠胶囊
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
X0305706
法罗培南钠
山东诚创医药技术开发有限公司
3.1
X0305630
法罗培南钠片
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
X0305628
法罗培南钠颗粒
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
X0305629
法罗培南钠胶囊
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
X0305627
法罗培南钠
赤峰利诚科技有限责任公司
3.1
X0305184
法罗培南钠胶囊
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
X0305183
法罗培南钠颗粒
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
X0305182
法罗培南钠片
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
X0305181
法罗培南钠
北京福瑞康正医药技术研究所
3.1
J0300888
注射用厄他培南
MerckSharp&Dohme（Australia）Pty.,Ltd.
X0200092
法罗培南钠颗粒
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
X0200090
法罗培南钠片
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
X0200091
法罗培南钠胶囊
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
X0300283
注射用美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
X0300282
美罗培南
浙江海正药业股份有限公司
X0200089
法罗培南钠
沈阳中海生物技术开发有限公司
3.1
H20020125
注射用亚胺培南西司他丁钠
杭州默沙东制药有限公司
H20010113
注射用美罗培南
住友制药株式会社北京办事处
CXZ00018
美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
CXZ00020
注射用美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
CXZ00019
注射用美罗培南
深圳市海滨制药有限公司
四
H20010168
注射用帕尼培南倍他米隆
三共株式会社北京事务所
A20020019
注射用厄他培南
默沙东（中国）有限公司
CXL20022801
法罗培南钠
成都英创科技发展有限责任公司
CXL20022802
法罗培南钠片
成都英创科技发展有限责任公司
四
5、市场分析
近年来国外从典型的β-内酰胺抗生素研究领域正向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域转化。
在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中，涌现出了一些很好的品种，从而更增添了广大研究者对该领域的兴趣，上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。
尤其是碳青霉烯类抗生素，已应用于临床的有亚胺培南（imipenem,IPM）、美罗培南（mero
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