药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

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河池市卫生学校河池市卫生学校药理学教研室药理学教研室第四章第四章解热镇痛药和解热镇痛药和非甾体抗炎药非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。

无抗炎作用。

解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药2自自1971年英国的年英国的JohnVane发现了环氧发现了环氧化酶化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有体抗炎药，目前已有百余百余种药物上市，全种药物上市，全世界每天约有世界每天约有3000万万人使用这类药物来缓人使用这类药物来缓解疼痛。

其中，非甾体抗炎药是抗风湿病解疼痛。

其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。

的一线药物。

解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药3第一节第一节解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药4解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热作用解热作用作用于下丘脑体温调节中枢，同时作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高使升高的体温调节降至正常。

的体温调节降至正常。

使发热病人的体温恢复正常使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响对正常人体温无明显影响解热镇痛药解热镇痛药5镇痛作用镇痛作用该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛慢性钝痛有较好有较好作用，而对创伤性作用，而对创伤性剧痛剧痛和内脏平滑肌痉和内脏平滑肌痉挛引起的挛引起的绞痛绞痛无效，这类药物一般也不无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的易出现吗啡类药物的所引起的耐受性耐受性和和成瘾性成瘾性。

解热镇痛药解热镇痛药6吡唑酮类：

吡唑酮类：

安乃近安乃近水杨酸类水杨酸类:

阿司匹林阿司匹林苯胺类：

苯胺类：

对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类解热镇痛药解热镇痛药71.1水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药发展史发展史植物来源的水杨酸是人类最早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。

使用的药物之一。

早在早在15世纪世纪就有记载咀嚼柳树就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。

皮可以减轻疼痛。

1838年，年，人们人们从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，1860年年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。

酸的途径。

解热镇痛药解热镇痛药8解热镇痛药解热镇痛药91875年年Buss（巴斯）（巴斯）首次将水杨酸钠作为解热首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临镇痛和抗风湿药物用于临床。

床。

水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们酸的结构改造一直是人们关注的重点。

关注的重点。

水杨酸钠水杨酸钠解热镇痛药解热镇痛药10水杨酸水杨酸水杨酰胺水杨酰胺双水杨酸酯双水杨酸酯贝诺酯贝诺酯解热镇痛药解热镇痛药111886年年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年年后（后（1899年年）才由）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于临床，改名为阿应用于临床，改名为阿司匹林（司匹林（asprin），至今已有），至今已有100多年的历史。

多年的历史。

水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林解热镇痛药解热镇痛药12125二氟尼柳二氟尼柳水杨酸胆碱水杨酸胆碱抗炎活性比抗炎活性比aspirin强强4倍。

倍。

salicylicacid和胆碱成和胆碱成盐后，加速盐后，加速salicylicacid的吸收，口服后血的吸收，口服后血药浓度在药浓度在10min内达峰。

内达峰。

解热镇痛药解热镇痛药13阿司匹林铝阿司匹林铝赖氨匹林赖氨匹林aspirin的盐类衍生物，的盐类衍生物，在胃内不分解，因此在胃内不分解，因此对胃无刺激。

对胃无刺激。

对胃刺激小，水溶对胃刺激小，水溶性好，可制成注射性好，可制成注射剂，起效快。

剂，起效快。

解热镇痛药解热镇痛药14水杨酸类解热镇痛药的代表药物水杨酸类解热镇痛药的代表药物解热镇痛药解热镇痛药1516但含量不超过但含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。

）时则无影响。

17181920临床用途临床用途1、解热、镇痛、抗炎、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌、预防结肠癌解热镇痛药解热镇痛药21副作用副作用：

可引起胃肠道出血或溃疡可引起胃肠道出血或溃疡本品对消化道的刺激一方面是由于本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有本身具有羧基羧基，而且在制备过程中，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的引入或贮存过程分解产生的水杨酸水杨酸杂质也杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成腺素的合成，所以长期使用本品时，会引，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。

起消化道出血。

解热镇痛药解热镇痛药222324苯胺类苯胺类18861886年年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。

但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。

但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。

但其毒性太大，称退热冰并在临床上使用。

但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。

可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。

可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。

可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。

18871887年年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。

临床。

临床。

临床。

上世纪上世纪7070年代年代发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有发现非那西汀有肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。

网膜毒性，被各国陆续废弃使用。

网膜毒性，被各国陆续废弃使用。

网膜毒性，被各国陆续废弃使用。

18931893年年对乙酰氨基酚上市。

有良好对乙酰氨基酚上市。

有良好对乙酰氨基酚上市。

有良好对乙酰氨基酚上市。

有良好的解热镇痛作用，毒性低。

的解热镇痛作用，毒性低。

的解热镇痛作用，毒性低。

的解热镇痛作用，毒性低。

251.2苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展史发展史苯胺苯胺乙酰苯胺乙酰苯胺（1886）被称为退热冰。

但后来发现其被称为退热冰。

但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。

故在临床上已不用。

解热镇痛药解热镇痛药26非那西丁非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。

但后来发现于临床。

但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。

国陆续废弃使用。

对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。

在。

在paracetamol上市上市50年后，才发现它是年后，才发现它是phenacetin和和acetanilide的体内代谢产物。

它的的体内代谢产物。

它的解热镇痛作用与解热镇痛作用与aspirin相当，但无相当，但无抗炎作用。

抗炎作用。

解热镇痛药解热镇痛药27代表药物代表药物解热镇痛药解热镇痛药28结构和命名结构和命名N-（4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺解热镇痛药解热镇痛药29理化性质理化性质酸性：

白色结晶，微带酸性酸性：

白色结晶，微带酸性稳稳定定性性：

空空气气中中很很稳稳定定，水水溶溶液液中中的的稳稳定定性性与与溶溶液液的的pH值值有有关关。

pH6时时最最为为稳定稳定，其，其t1/2为为21.8年（年（25）。

）。

解热镇痛药解热镇痛药（酸性或碱性溶液中水解）30水解、氧化反应水解、氧化反应溶解在乙醇中呈溶解在乙醇中呈橙红色或棕色橙红色或棕色。

酸性及碱。

酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。

性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。

解热镇痛药解热镇痛药31鉴别反应鉴别反应1、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚水溶液水溶液+三氯化铁三氯化铁紫色紫色2、水解后、水解后重氮化重氮化-偶合反应偶合反应解热镇痛药解热镇痛药（Fecl3反应）32合成路线合成路线解热镇痛药解热镇痛药33对乙酰对乙酰氨基酚氨基酚代代谢谢药效和药效和药理药理理化理化性质性质解热镇痛作用缓和持久，解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；无抗炎作用；抑制中枢抑制中枢PGPG前列腺素的合前列腺素的合成，对外周成，对外周PGPG合成的抑制合成的抑制弱弱治疗剂量下，不良反应小；治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤致肝、肾损伤34泰泰诺诺成成分分扑热息痛扑热息痛解热镇痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱减充血剂减充血剂氢溴酸氢溴酸右美沙酚右美沙酚镇咳镇咳马来酸马来酸氯苯那敏氯苯那敏缓解过敏缓解过敏35苯乐来苯乐来（扑炎痛、贝诺酯扑炎痛、贝诺酯）孪药孪药孪药孪药Twindrug本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。

由于阿司床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。

由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。

反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。

36前前药药拼拼合合原原理理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。

体。

把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加以协同加强药效强药效,降低毒副作用。

降低毒副作用。

重要概念重要概念重要概念重要概念37解热镇痛药解热镇痛药38解热镇痛药解热镇痛药39解热镇痛药解热镇痛药404142第二节第二节非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药43非甾体抗炎药非甾体抗炎药炎症炎症机体对感染的一种防御机制机体对感染的一种防御机制主要表现