癌的内科医治及研究进展徐兵河.docx

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癌的内科医治及研究进展徐兵河

乳腺癌的内科医治及研究进展

中国医学科学院肿瘤医院内科徐兵河

乳腺癌是女性最多见的恶性肿瘤，最近几年来，随着乳腺癌综合医治的进步，专门是内科医治的飞速进展，使乳腺癌的疗效取得了显著提高。

1乳腺癌的术后辅助内科医治

乳腺癌的术后辅助医治始于20连年以前，迄今已经完成了100多组前瞻性随机临床实验,最有代表性的研究由Fisher、Bonadonna、初期乳腺癌实验协作组（EBCTCG）等完成，他们的研究证明乳癌术后辅助化疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期。

目前辅助医治活着界范围内已被普遍同意。

哪些病人需要行术后辅助医治？

术后辅助医治包括化疗与内分泌医治。

目前以为，对淋巴结阳性的病人，应给与术后辅助化疗。

回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能够降低死亡率。

EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。

对腋淋巴结阴性的患者，是不是行辅助医治应按照预后指标判断。

一般以为，对肿块直径大于、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、Her-2/neu阳性等应考虑给予术后辅助医治。

对于雌激素或孕激素受体阳性的患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应同意辅助内分泌医治。

最佳化疗方案是什么？

蒽环类与非蒽环类药方案

乳腺癌术后辅助化疗的常常利用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）和含蒽环类药的联

合方案。

最近几年来，由于许多协作研究表明含蒽环类药方案（CAF、AC）优于CMF方案，目前国外趋向于利用含蒽环类药的方案。

NSABPB－15实验发觉4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案的疗效相等

（1）。

EBCTCG对16组实验（14000例）的分析表明，与CMF方案比较，利用蒽环类方案能使复发和死亡危险别离进一步降低11%与16%，5年和10年死亡率别离降低%%比%与%（68%比%）

（2）。

INT0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF,5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）别离为85%比82%（P=与93%比90%（P=（3）。

综合目前研究结果，一般以为蒽环类方案优于CMF方案。

其中，含蒽环类药联合方案医治4周期与CMF方案化疗6周期的疗效相当，而CAF或CEF方案6个周期的疗效优于CMF方案6个周期的疗效。

紫杉类与非紫杉类药方案

紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中的一个重要冲破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助医治。

美国的协作研究中（4），对淋巴结阳性病人先以AC方案化疗4周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。

随访18个月两组疗效就有显著不同，常规化疗后加用紫杉醇无病生存率从86%提高到90%（P<，总生存率从95%提高到97%（P<。

多因素分析复发率降低22%，死亡率降低26%。

但是，随访52个月时，生存率的不同再也不显著。

.Anderson的临床实验将524例病人随机分为8周期FAC或4周期紫杉醇加4周期FAC，结果两组OS无显著不同。

NSABPB-28实验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4周期AC或4周期AC加4周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率别离为92%于90%，两组DFS均为81%。

BCIRG001比较了TAC（75/50/50mg/m2，q3wk×6）与FAC（500/50/500mg/m2，q3wk×6）方案辅助医治淋巴结阳性乳腺癌的疗效。

其中745例随机分入TAC组，746例分入FAC组，对受体阳性病人在化疗后口服TAM5年。

中位随访时刻33个月。

结果表明，TAC方案能够显著提高淋巴结1-3阳性病人的DFS（使风险降低32%）和OS（风险降低54%）。

NSABPB-27实验对2411例可手术乳腺癌随机分为AC方案术前化疗4周期；或AC周期加多西紫杉醇（TXT）4周期；或AC与TXT各4周期。

初步结果表明，三组肿块和乳房切除率无不同。

但第3组临床CR率（65%）高于一、2组（40%），病理CR率（%）也显著高于一、2组（%），但尚无DFS与OS结果。

目前一般以为，对ER阴性等高危患者，能够考虑在辅助医治中利用含紫杉醇的联合化疗方案；对淋巴结转移数量1～3个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案。

关于在辅助医治中是不是能常规利用紫杉类药物，则需要进一步扩大临床研究。

国外几组大规模随机分组临床实验正在进行或已经完成入组，其最终结果有望弄清紫杉类药在乳腺癌辅助医治中的地位。

剂量密度

在今年的国际乳腺癌会议上，Piccart教授指出，最近的研究结果已经动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的观点，其依据是CALGB9741的研究结果（5）。

该研究比较了剂量密度与常规化疗辅助医治乳腺癌的结果，所用药物为阿霉素（A）60mg/m2，环磷酰胺（C）600mg/m2，紫杉醇（P）175mg/m2。

随机分为：

①序贯给药组：

A每3周1次（q3wk）→Pq3wk→Cq3wk（共33周）；②序贯给药＋G-CSF：

Aq2wk→Pq2wk→Cq2wk（共22周）；③同时给药组：

ACq3wk→Pq3wk（共21周）；④同时给药＋G-CSF组：

ACq2wk→Pq2wk（共14周）。

中位随访36个月，入组的2005例中已有315例复发或死亡。

在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方式相较，2周剂量密度方案患者的无病生存率（DFS）（危险比＝，P＝）与总生存率（OS）（危险比＝,P=）显著提高，4年DFS和OS别离为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率别离降低26%（P＝与31%（P=，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著不同。

以上结果提示剂量密度方案显著优于常规辅助医治方案。

辅助内分泌医治的策略与评价

三苯氧胺的疗效

第一个证明TAM辅助医治能提高患者生存率的实验由NATO（NolvadexAdjuvantTrialOrganization）于1983年发表。

1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM医治组（每日20mg，共2年），中位随访66个月，结果表明，与对照组相较，TAM能使复发率和死亡率别离降低36%与29%。

EBCTCG于1998年发表了55组共37000例随机临床实验的荟萃分析结果。

口服TAM5年能显著提高患者的10年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。

对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率别离降低%与%和%与%（P值均＜），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。

口服TAM2年的疗效优于1年，5年优于2年。

NSABP-14（NationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProject-14）实验（6）进一步证明了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，医治组和对照组患者的4年DFS别离为83%与77%（P＜），而NATO实验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。

TAM的给药时刻

关于TAM的给药时刻，EBCTCG已经证明5年的效果明显优于1年和2年，可是不是5年以上更好呢？

在NSABP-14实验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续利用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。

但是，尚缺乏淋巴结阳性患者利用TAM5年以上的临床实验结果，但目前一般以为TAM的最佳给药时刻是连用5年。

内分泌医治与化疗可否联合利用？

有关内分泌医治与化疗的联合利用是不是会增加疗效，一些国际临床实验对此已经有了明确的结论。

NSABPB-16与B-20实验表明（7,8），对淋巴结阳性和阴性、ER阳性患者，化疗加TAM比单用TAM能明显提高OS和DFS。

EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。

若是ER阳性，加服TAM能进一步提高生存率。

Williams等对EBCTCG等9篇报导的资料进行综合，结果显示，与单用化疗相较，化疗加TAM1年、2年、5年使复发和死亡风险别离降低12%与7%、22%与16%和52%与47%。

化疗与TAM是序贯抑或同时给药为佳？

过去，国内、外医生对此意见不一。

Albain代表西南肿瘤协作组（SWOG）报告了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床实验结果（BreastCancerIntergroupTrial0100）（9）。

该研究结果表明，序贯性而不是同时给予CAF（环磷酰胺，阿霉素和氟尿嘧啶）加TAM医治能显著提高乳腺癌病人的DFS。

该实验入组1477例：

①361例随机分入单用TAM组；②550例分入CAF加TAM同时给药组；③566例分入CAF化疗后再给TAM组（序贯组）。

结果表明，序贯、同时、单用TAM组病人8年DFS别离为67%、62%与55%，OS别离为73%、71%与67%。

序贯与同时医治的危害比（hazardratio）为。

按危害比分析，与单用TAM相较，序贯和同时医治的相对提高率别离为44%与23%，预期DFS提高18%，绝对受益率为12%。

序贯给药使化疗效果增加50%。

同时给药组患者的4年DFS和7年OS高于单用TAM组患者，序贯给药组的DFS在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。

手术或药物去势

虽然一些临床实验提示，对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手术的副作用和对患者心理的影响，故在国外，愈来愈多的患者选用药物性卵巢去势。

常常利用的药物是脑垂体黄体生成素释放激素（LHRH）类似物戈舍瑞林，相对于手术和化疗而言，其疗效较好且毒性较低。

IBCSG（InternationalBreastCancerStudyGroup）实验Ⅷ结果提示对绝经前或围绝经期病人，若是淋巴结阴性，专门是ER阴性或弱阳性时，化疗的疗效较好。

相反，若是淋巴结阴性，ER阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。

关于戈舍瑞林辅助临床实验，迄今有ZEBRA（ZoladexEarlyBreastCancerResearchAssociation）等5组，结果显示:

①对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效（DFS）相似；②戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案；③CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林。

④CAF与CAF加戈舍瑞林相较,趋势显示后者更有效,但无统计学不同（P=。

芳香化酶抑制剂可否用于辅助医治？

TAM一直是乳腺癌术后辅助内分泌医治的主要药物。

最近几年来，新一代芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等进入临床实验，实验结果对TAM的地位提出了挑战。

ATAC（Arimidex，TamoxifenAloneorinCombination）实验（共9366例）比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助医治的疗效。

在中位随访3年时，两组患者的DFS别离为%与%；2003年的Sangallen国际乳腺癌会议上报导了中位随访47个月的结果，DFS别离为%与%。

绝对不同从第一次分析时的2%增加到第二次分析时的%，其中受体阳性患者的不同为%%比%）。

以上结果提示,芳香化酶抑制剂有可能成为乳腺癌辅助医治的有效药物。

生物医治的地位

Her-2/neu过度表达见于20%～30%乳腺癌，Her-2/neu阳性提示对CMF方案

和TAM耐药，病人预后差。

对该组病人，应考虑利用含蒽环类药的联合方案化疗。

针对不同的病人，开展“个体化”医治，是目前临床研究的热点。

例如，对Her-2阳性的病人，目前国际上正在开展应用Trastuzumab（Herceptin）这种生物修饰剂（Biologicmodifiers），进行特异性靶向干与（Specifictargetedinterventions）或与细胞毒药物联合利用的多中心临床协作研究。

在尚无肯定结论之前，不建议在临床实验范围外常规利用Herceptin。

2晚期乳腺癌医治

晚期转移性乳腺癌（MBC）的医治手腕有内分泌医治、化疗、放疗和手术医治等。

但常常利用的医治手腕是内分泌医治和化疗。

内分泌医治

适应证

目前公认，若是患者年龄>35岁、辅助医治后无病生存期（DFS）>2年、骨和软组织转移、ER或PR阳性，应首选内分泌医治。

内分泌医治的效果与受体状态紧密相关。

ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性为30%～40%，二者均阴性有效率小于10%。

另外，内分泌医治的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时刻长短等因素的影响。

其起效一般较慢，常常要服药2至3个月后才能见到肿瘤缩小，因此，若是肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。

一般以为，联合用药的疗效并非优于单一用药。

必需按照患者的月经状况选择适合的内分泌药物。

绝经前患者可选用性瑞林（戈舍瑞林）和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各类年龄的患者都可选用TAM和孕激素。

内分泌医治的传统一、二、三线药物别离是TAM、孕激素和芳香化酶抑制剂。

由于最近几年来的临床实验结果，加上TAM已普遍应用于乳腺癌术后辅助医治，故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，已有愈来愈多的医生将芳香化酶抑制剂用于MBC的二线或一线医治。

依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深切的新一代芳香化酶抑制剂。

多中心随机分组临床实验表明，作为二线药物，其疗效优于甲地孕酮.

三组随机、双盲、多中心Ⅲ期临床实验，专门是比较来曲唑与TAM作为一线药物医治绝经后MBC的实验，已经大大动摇了TAM作为MBC一线医治药物的地位。

北美与欧洲等国家的两组实验比较了阿那曲唑和TAM作为一线药物医治绝经后ER阳性MBC患者的疗效。

综合分析表明，阿那曲唑（305例）和TAM（306例）组肿瘤进展时刻（TTP）别离为个月与个月（P＝）（10）。

来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床实验共有907例患者，其中同意来曲唑和TAM医治者别离为453例与454例。

结果显示，中位TTP别离为个月与个月（P=）；有效率别离为30%与20%（P=）；临床受益率别离为49%与38%（P=；医治失败时刻（TTF）别离为个月与个月（P=），表明来曲唑明显优于TAM（11）。

化学医治

适应证

对于病变进展迅速、内脏转移（如肝、肺普遍转移）、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、DFS＜2年、既往内分泌医治无效者应首选化疗。

单药医治

许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM、表阿霉素（EPI）、紫杉醇、TXT、去甲长春花碱（NVB）。

对以前未经医治的MBC患者，ADM单药有效率为38%～50%，个别作者报导超过50%，对以前同意过医治的患者的有效率为30%。

EPI的心脏毒性比ADM低，在欧洲常常利用EPI代替ADM。

MemorialSloan-Kettering肿瘤中心的研究人员对26例既往不曾化疗的MBC患者用紫杉醇250mg/m2静脉滴注医治，总有效率为62%。

Holmes等以相同方式医治25例以往同意过一种以上化疗方案作为辅助医治者，客观有效率56%。

中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中单药医治乳腺癌24例，有效率54%。

另外，三组研究得出的结果表明TXT作为一线药物医治MBC有显著疗效。

加拿大学者报导的21例中有12例PR（57%）。

MemorialSloan-Kettering肿瘤中心的研究人员报导的33例中有效率为73%（CR6例，PR18例）。

TXT对用其他方案化疗后进展的MBC亦有效，EORTC对原来同意过一种化疗方案医治的24例患者改用TXT医治，有效率38%。

最近研究尚表明，TXT医治MBC的疗效优于ADM，TXT与Herceptin有协同作用。

最近几年来的研究还表明，NVB是一种新的有效药物,其有效率为30%～78%。

VDS、VCR与VLB的有效率为20%左右。

而烷化剂（CTX、HN2、CLB、TSPA与MEL）的有效率为20%（MEL）～35%（CTX）。

抗代谢药5-FU与MTX的有效率别离为26%和34%。

5-FU的口服衍生物卡培他滨能选择性在肿瘤细胞内活化，对阿霉素及紫杉醇医治无效的转移性乳腺癌的有效率为20%，中位减缓期月，中位生存期月。

联合化疗

一般以为联合化疗的疗效优于单一药物医治。

联合化疗作为MBC的一线医治的有效率为45%～80%，其中CR率5%～25%，中位有效时刻4～8周，中位减缓期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。

抗癌新药紫杉醇、泰索帝、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45%～80%。

化疗期限

最佳化疗期限尚不清楚。

最近，Gregory的研究表明，最大化疗期限以6个月为佳。

但是，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。

Falkson等研究了在取得CR的患者中维持医治的作用，结果提示，与对照组比较，维持医治显著延长了TTP（19个月比8个月），但也显著增加了毒性。

但是，两组患者的中位生存期相似。

目前的一种医治策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。

当出现肿瘤进展时，再考虑下一程化疗。

随机分组实验已证明这种医治策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。

另一种医治策略是序贯利用不同的医治手腕，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌医治维持。

耐药性乳腺癌的医治

耐药性乳腺癌的医治是超级困难的。

一般来讲，若是在辅助医治或一线医治后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑利用与原方案相似的方案。

若是在辅助或一线方案化疗后专门快出现进展，则应考虑改换方案。

由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。

目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、Herceptin的联合方案。

对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨的联合方案医治。

大剂量化疗

一些结果提示，大剂量化疗联合骨髓或干细胞移植能提高近期有效率，但是，愈来愈多的结果提示并非能提高MBC患者的长期生存率（12）。

综合目前的文献资料，与常规化疗相较，大剂量化疗并未显示更好的姑息性医治效果。

生物与基因医治

HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。

目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用取得明显疗效。

Slamon等报导（13）以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）医治469例晚期乳腺癌。

对不曾同意AC医治者随机分为AC或AC+H医治，曾同意AC医治者，予泰素或泰素加H医治，每3周为1周期，共6周期。

结果表明，化疗+H（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位肿瘤进展时刻（TTP）、不良事件发生率别离为%比%（P<、月比月（P<及69%比66%。

提示与单用化疗相较，化疗加Herceptin能明显提高疗效。

另外，Norton等（14）完成组织了一项多个国家参加的关键Ⅲ期临床实验，对188例曾同意蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，随机分为同意紫杉醇或紫杉醇加Herceptin医治，结果有效率、中位肿瘤进展时刻和中位减缓期别离为比月（P=）、17%比42%（P<）与比月（P<。

3结论及展望

毫无疑问，内科医治已经成为乳腺癌最重要的医治手腕之一，化疗已经从最大耐受剂量医治（Maximumtolerancetreatment）过渡到最低有效剂量医治（Minimumeffectivetreatment），从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度和针对特异性受体或基因的靶向医治。

相信随着对乳腺癌研究的深切，新药的不断问世，新的医治手腕的合理应用，将会使更多的患者受益，从而提高初期乳腺癌患者的治愈率，并能使晚期患者取得长期生存的机缘。

参考文献

1FisherB,BrownAM,DimitrovNV,etal.Twomonthsofdoxorubicin-cyclophosphamidewithandwithoutintervalreinductiontherapycomparedwith6monthsofcyclophosphamide,methotrxate,andfluorouracilinpositive-nodebreastcancerpatientswithtamoxifen-nonresponsivetumors:

resultsfromtheNationalSurgicalAdjuvantBreastandBowelProjectB-15.JClinOncol,1990,8:

1483-1496.

2EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Polychemotherapyforearly

breastcancer:

Anoverviewoftherandomizedtrials.Lancet,1998,352:

930-942.

3HutchinsL,GreenS,RavdinPetal.CMFversusCAFwithandwithouttamoxifeninhigh-risknode-negativebreastcancerpatientsandanaturalhistoryfollow-upstudyinlow-risknode-negativepatients:

firstresultsofIntergrouptrialin0102.ProcAmSocClinOncol,1998,17:

Abst2.

4HendersonI,BerryD,DemetriG,etal.Improveddisease-free（dfs）andoverallsurvival（os）fromtheadditionofsequentialpaclitaxel（t）butnotfromtheescalationofdoxorubicin（a）doselevelintheadjuvantchemotherapyofpatients（pts）withnode-positiveprimarybreastcancer（bc）.ProcAmSocClinOncol,1998,17:

Abst390a.

5HendersonIC,BerryD,DemetriGD,etal.Improvedoutcomesfromaddingsequentialpaclitaxelbutnotfromeslatingdoxorubicindoseinanadjuvantchemotherapyregimenforpatientswithnode-positiveprimarybreastcancer.JClinOncol,2003,21（6）:

976-983

6FisherB,DignamJ,BryantJ,WolmarkN.Fiveversusmorethanfiveyearsoftamoxifenforlymphnode-negativebreastcancer:

updated