厄贝沙坦氢氯噻嗪片R180110立项调研报告可编辑修改word版.docx
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厄贝沙坦氢氯噻嗪片R180110立项调研报告可编辑修改word版
厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10立项调研报告
1.基本信息
1.1注册分类
4类
1.2药品名称
中文通用名：
厄贝沙坦氢氯噻嗪片
英文通用名：
IrbesartanandHydrochlorothiazideTablets
主成分化学名：
略
1.3分子结构（厄贝沙坦）
结构式：
分子式：
C25H28N6O分子量：
428.53
CAS：
138402-11-6
1.4分子结构（氢氯噻嗪）
结构式：
分子式：
C7H8ClN3O4S2
分子量：
297.74CAS：
58-93-5
1.5BCS分类
厄贝沙坦2类或氢氯噻嗪4或3类
其他品种：
氯沙坦1或3类，坎地沙坦酯2类，替米沙坦2类，缬沙坦2类，奥美沙坦酯2类
1.6剂型及规格（全球上市沙坦类）
⑴厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂：
75/12.5，150/12.5，300/12.5,300/25mg；
⑵氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂：
50/12.5，100/12.5,100/25mg；
⑶缬沙坦氢氯噻嗪片剂：
80/12.5mg；
⑷坎地沙坦片剂：
4,8mg；
⑸奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂：
20/12.5mg。
1.7适应症
品名
适应症
特点
复方
备注
厄贝沙坦
治疗原发性高血压；合并高血压的2型
糖尿病肾病的治疗
药效长11-15小时，降压幅度高，糖尿病
肾病患者适用
有，降压效果提高，防
止高钾血症
赛诺菲，安博维
氯沙坦钾
用于治疗原发性高
血压
药效6-9小时，降压
幅度低
有
默沙东，科索亚
缬沙坦
用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐
受的患者
药效降压幅度不高；对心梗、心衰有疗效
有
诺华，代文
替米沙坦
用于成年人原发性
高血压的治疗；心梗
降压幅度大，长效20
小时半衰期，心梗
有
勃林格殷格翰，
美卡素
奥美沙坦酯
用于高血压的治疗
降压幅度中等，半衰
期13小时
有
三共：
傲坦
坎地沙坦酯
治疗原发性高血压
半衰期9小时
有
武田：
必洛斯
1.8用法用量
常建议的初始剂量和维持剂量为每日150mg，饮食对服药无影响。
一般情况下，厄贝沙坦150mg每天一次比75mg能更好地控制24小时的血压。
本品每日1次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。
推荐患者可对单一成份（即厄贝沙坦或氢氯噻嗪）进行调整。
下列情况下可以考虑由单一成份直接转为固定复方治疗：
本品150/12.5mg复方可以用于单独使用氢氯噻嗪或厄贝沙坦150mg不能有效控制血压的患者。
本品300/12.5mg复方可以用于单独使用厄贝沙坦300mg或使用
150mg/12.5mg复方不能有效控制血压的患者。
本品300/25mg复方可以用于使用安博诺300mg/12.5mg不能控制血压的患
者。
2.药物特点与作用机理
本品是一种血管紧张—II受体拮抗剂即厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药。
该复方具有降血压协同作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。
厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素—II受体（AT1亚型）拮抗剂。
不管血管紧张素—II的来源或合成途径如何，它能阻断所有由AT1受体介导的血管紧张素—II的作用。
其对血管紧张素—II受体（AT1）选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素—II水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。
给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响。
厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE激肽酶II）在该酶的作用下能生成血管紧张素—II，也能将缓激肽降解为无活性代谢物。
厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。
噻嗪类利尿剂降压机制还没有完全明确。
它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄（大致等量）。
氢氯噻嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和减低血清中钾的水平。
联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素
—血管紧张素—醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。
氢氯噻嗪的利尿作用在服药后2小时开始，峰效应出现在大约4小时，并能持续大约6-12小时。
3.不良反应
在高血压患者安慰剂对照试验中，不良反应总发生率在厄贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂组间无差异。
由于临床或实验室不良事件而终止治疗的发生率，厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组要低于安慰剂处理组。
不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗周期无关。
4.药动学参数
合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。
厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。
口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为60-80%和50-80%。
进食不影响本品的生物利用度。
口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为1.5-2小时和1-2.5小时。
厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为53-93升。
氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为68%，表观分布容积为0.83-1.141/kg。
厄贝沙坦的药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关性。
当口服剂
量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。
机体总清除率和肾清除率分别为157-176ml/min和3.0—3.5ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为11-15小时。
按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。
重复每日一次给药后血浆内积极蓄有限（<20%）。
在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度较高。
然而，其半衰期和积蓄没有差异。
女性患者不需药物剂量调整。
厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（≥65岁）比年轻人（18-40岁）稍高，然而终末半衰期没有明显改变。
老年患者也不需要调整
剂量。
氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为5-15小时。
口服或静脉给予14C标记的厄贝沙坦后，血液循环内80-82%的放射性来自原型的厄贝沙坦。
厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。
口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为6%）。
体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素P450酶CYP2C9氧化代谢，CYP3A4几乎没有作用。
厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。
口服或静脉给予14C厄贝沙坦后大约20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。
不足2%的剂量以原型在尿液中排泄。
氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。
至少口服剂量的61%在24小时内以原型排泄。
氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌人乳汁。
5.参比制剂选择
5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况
5.1.1品种国内外上市状态
上市
国家
规格
辅料
生产商
备注
英国
150/12.5mg；
300/12.5mg
片芯：
一水乳糖、微晶纤维素、交
联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等
赛诺菲
薄膜衣片
美国
150/12.5mg；
300/12.5mg
片芯：
一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维
素、二氧化硅、硬脂酸镁等
赛诺菲
薄膜衣片
中国
150/12.5mg；
300/12.5mg
片芯：
一水乳糖、微晶纤维素、交
联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等
赛诺菲
薄膜衣片
5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）
厄贝沙坦由赛诺菲（Sanofi）研发，首先于1997年8月27日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，之后于1997年9月30日获得美国食品药品管理局
（FDA）批准，于2008年4月16日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准。
由赛诺菲在欧洲和美国上市，商品名分别为Aprovel和Avapro。
目前单方美国21个文号，复方66条；欧盟上市221条，日本上市19条。
全球72个国家上市。
5.1.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况
美国橙皮书注明参比制剂为赛诺菲公司。
5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）
2016年中国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%，每年新增患病人数
1000万左右。
目前全国高血压患者人数已超过3亿。
600亿元市场，沙坦类36%，地平类32%。
国内片剂医保乙类，销售额10亿元。
5.2国内上市情况
5.2.1国内该品种批准规格、文号情况
品名
规格
文号
公司
备注
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
含厄贝沙坦150mg,氢氯
噻嗪12.5mg
H20057
227
南京正大天晴制药
有限公司
2015-07-22
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
厄贝沙坦150mg/氢氯噻
嗪12.5mg
--
浙江华海药业股份
有限公司
已过一致性评价
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
每片含厄贝沙坦150mg
与氢氯噻嗪12.5mg
H20133
185
浙江爱诺药业股份
有限公司
2013-06-26
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
每片含厄贝沙坦150mg
与氢氯噻嗪12.5mg
H20113
240
常山生化药业（江苏）
有限公司
2011-05-05
5.2.2原研产品进口情况
赛诺菲进口：
进口批准片剂：
75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。
5.2.3原研地产化产品上市情况
赛诺菲地产。
5.2.4国际公认的同种药物进口情况
赛诺菲公司生产进口。
5.2.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况
在欧美日上市品种较多。
5.3参比制剂选择结论
参比制剂选择进口品种为主。
5.4其他需要说明的问题
标准收载在英国、美国、欧洲等药典。
6.国内已申报情况
国内目前批准4家生产；申请一致性评价8家。
7.知识产权分析
专利已过期。
8.项目技术评估
8.1原料来源的可靠性与合法性
品名
文号
厂商
价格
备注
厄贝沙坦
H20103681
浙江天宇药业股份有限公司
原料11家
H20000505
浙江华海药业股份有限公司
750元/kg
氢氯噻嗪
H20113391
浙江华海药业股份有限公司
800元/kg
原料8家
H32021088
苏州立新制药有限公司
8.2制剂工艺及技术分析
片剂：
略
8.3质量标准来源
进口标准和BP、EP和USP标准。
9.市场前景
9.1抗血压总体市场
品名
国际销售额（亿美元）
原料销量（吨）
国内销售（亿元）
缬沙坦
64.91
1193.55
15
厄贝沙坦
17.06
840.01
48
氯沙坦钾
29.18
791.28
20
坎地沙坦酯
24.25
64.78
不详
奥美沙坦酯
48.12
119.76
不详
替米沙坦
27.11
356.62
10
合计
210.63
3366.01
--
9.2市场状态
目前目标市场为10亿元。
10.经济效益分析
10.1药学研究成本
10.1.1原辅料成本
品名
规格
用量
价格
备注
（万
元）
厄贝沙坦1
99.0%
120kg
9
150mg六批（80万片）
氢氯噻嗪1
99.0%
10kg
0.8
12.5mg六批（80万片）
厄贝沙坦2
99.0%
240kg
18
300mg六批（80万片）
氢氯噻嗪2
99.0%
10kg
0.8
12.5mg六批（80万片）
一水乳糖、
99.0%
10kg
38.5mg
微晶纤维素
二氧化硅
99.5%
羟丙甲纤维素
交联羧甲基纤
维素钠
99.0%
硬脂酸镁
99.0%
10.1.1.1
品名
规格
用量
价格（元）
备注
厄贝沙坦对照品
99%
10支
5万
厄贝沙坦杂质A
98%
5支
1.5万
厄贝沙坦杂质B
98%
5支
1.5万
氢氯噻嗪
98%
10支
2.5万
氢氯噻嗪杂质A
98%
5支
1.5万
氢氯噻嗪杂质B
98%
5支
1.5万
对照品
10.1.1.2
品名
规格
用量
价格（元）
备注
厄贝沙坦氢氯
噻嗪片
150/12.5mg
1500片
150mg*7片：
40元
进口
厄贝沙坦氢氯
噻嗪片
300/12.5mg
2100片
300/12.5mg*100片：
50
美元
进口
厄贝沙坦氢氯
噻嗪片
75/6.25mg
200片
75/6.25mg*20片：
42元
对比研究，华海
参比制剂
10.1.1.3试剂耗材
耗材
规格
用量
价格
备注
硅胶OD手性
色谱柱
硅胶OD手性分离色
谱柱
2根
甲醇
色谱纯
50L
依地酸钠
分析纯
500g
盐酸
分析纯
5L
氢氧化钠
分析纯
2kg
氨水
分析纯
5L
氯化锌
分析纯
500g
硫酸钙
分析纯
500g
醋酸
分析纯
500ml
氯化铵
分析纯
500g
磷酸氢钙
分析纯
500g
硫酸
分析纯
500g
柠檬酸
分析纯
500g
乙醇
分析纯
500ml
乙腈
色谱纯
50L
正己烷
分析纯
500ml
磷酸二氢钾
分析纯
500ml
磷酸二氢钠
分析纯
500ml
10.1.1.4试验仪器及设备
仪器
型号
数量
用途
备注
旋光仪
1台
过滤
红外
1台
红外分析
高效液相色谱
安捷伦1260
1台
液相
分光光度计
1台
气相色谱仪
安捷伦7820
1台
气相
溶出仪
安捷伦
10.2临床试验成本
10.2.1预BE
有，参见FDA指导原则
10.2.2BE
有，参见FDA指导原则
10.3预算表
1）片剂
费用条目
研究预算
费用
工厂费用
说明
原料11
4.5万元
9万元
厄贝沙坦120kg以上（150mg,80万片），
按照750元/kg计算
原料12
0.8万元
0.8万元
氢氯噻嗪10kg以上（12.5mg,80万片），
原料21
9万元
18万元
厄贝沙坦240kg以上（300mg,80万片），
按照750元/kg计算
原料22
0.4万元
0.8万元
氢氯噻嗪10kg以上（12.5mg,80万片），
辅料
2万元
5万元
杂质对照品
2万元
5万元
对照品
0万元
0.86万元
150/12.5mg*7片：
40元
对照品
0万元
0.86万元
300/12.5mg*7片：
？
元
参比制剂
1万元
2万元
约1500片：
150/12.5mg*7片：
40元
参比制剂
1万元
2万元
约2100片：
300/12.5mg*100片：
？
美元
上市对照
0.5万元
0.5万元
500片（两家或多家公司）
耗材
20万元
工艺研究
150万元
配伍试验、处方研究
参比制剂研究
20万元
质量研究
100万元
中试和生产，两规格
稳定性研究
80万元
中试和生产，两规格
中试放大
10万元
20万元
10万片批次，两规格
验证批次
20万元
两规格
注册费用
50万元
两规格
预BE
24万元
12例（可能两次）
BE试验
240万元
只做一个规格48例，另外豁免
资料整理
10万元
合计
435.2万元
374.82万元
810.02万元
注：
中国目前主要销售的是150/12.5mg和75/6.25mg两种规格。
10.4年毛利润估算
剂型
规格
价格/成本
销售额
备注
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
150/12.5mg
150/12.5mg*14片：
40
元/3.3元
200万盒：
8000万元，
利润1200万元
价格每盒6元
利润
厄贝沙坦氢
氯噻嗪片
75/6.25mg
75/6.25mg*30片：
45元
/5.2元
200万盒：
9000万元，
利润1400万元
价格每盒7元
利润
11.研究计划
项目
时间节点
说明
资料调研
20170801-20171030
各国标准、工艺资料、辅料、说明书、专利、橙皮书
等
原料中间体采购
20171101-20171201
供应商选择
原料工艺研究
20171101-20180501
工艺参数研究和小试
原料杂质研究
20180501-20180801
杂质ABCDEF采购和合成
原料中试生产
20180501-20180830
批量25kg和50kg各6批
原料质量研究
20180501-20180930
晶型、粒度、有关物质、有机残留、光学纯度、含量
等
原料稳定性研究
20180701-20191230
加速6个月，长期试验12个月
参比制剂备案
20180801-20181001
如果进口需办理进口申请
参比制剂、对照
品采购
20181001-20181201
采购量确认，也包括其他上市产品
药剂学研究
20181201-20190325
剂量、药动学
反向研究
20181201-20190301
原料、辅料1234、成品、体外溶出评价
原辅料采购
20190301-20190501
采购小试原辅料等
辅料质量研究
20190401-20190501
所有辅料，检测
参比制剂
20190301-20190601
确认参比制剂：
溶区曲线，物化性质：
尺寸、刻度、
片重、体积、硬度、包衣、比表面积、崩解时间、性状、含量、有关物质、豁免生物等效等
制剂生产工艺
20190301-20190601
干法制粒、湿法制粒或混合直压（参比制剂处方工艺）
半片研究
20190301-20190601
含量均匀度、质量损失不超过3%，脆碎度小于1%，溶出满足，稳定性90天60%湿度稳定（30,60,90天）
测定含量、溶出、有关物质
溶出方法建立
20190301-20190601
参照标准
处方研究
20190301-20190601
配伍试验、正交实验
小试研究
20190501-20190701
5万片小试试验
初步质量标准
20190501-20190801
API、辅料1234、半成品、产品标准、依据
分析方法转移
20191001-20191201
对比研究或者全部再验证
中试批次原辅
料、包材采购
20190701-20190801
中试原辅料、包材采购与检验
中试试验
20190901-20191101
10万片以上中试试验（3批次）
参数控制
20190901-20191101
粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等
杂质研究
20190701-20190901
有机杂质、残留杂质、未知杂质、无机杂质、依据
分析方法验证方案和接受限度
20190701-20190901
含量方法（API、辅料、成品）、杂质方法（原料、辅料）、杂质降解物（成品）、残留溶剂（API、辅料、
成品）、溶出方法（成品）、无机杂质方法（成品）
验证/确认参数
20190801-20191001
专属性（无干扰、分离度大于1.5、降解5-20%、强力试验）、线性范围（5个浓度、含量80-120%，均匀度70-130%,溶出±20%）、准确度、精密度、中间精密度及转移、检出线和定量限、溶液稳定性（20,36,48h）、
耐用性、色谱图（清晰、标记、时间、签字及可追踪）
初步稳定性考察
20191201-20200501
中试样品的稳定性考察
工艺验证
20200201-20200301
验证3批次
采购稳定性对比
参比制剂
20200201-20200301
稳定性对比研究
稳定性研究
20200401-20210401
与参比制剂对比
BE备案
20200501-20201230
预BE，可能豁免
BE试验
20200501-20201230
正式BE，可能豁免
申报资料整理
20210101-20210501
注册申报
批准上市
20210801-20211201
发补或上市
附件：
1、一致性评价工作节点安排
序号
项目内容
负责部门
负责人
时间
1
原辅料采购
采购部
20171101
2
原料工艺研究报告
合成室
20180801
3
原料、中间体质量标准
分析室
20180601
4
原料及中间体含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
分析室
20180701
5
原料及中间体含量、有关物质、残留溶剂方法转移
（试验）
分析室
20180701
6
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案
分析室
20180701
7
成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）
分析室
20180701
8
原料、辅料、成品分析方法
分析室
20180701
9
原料用量/批量核算
合成室
20180801
10
设备准备情况
合成室/
生产部
20180801
11
包材、标签、箱子
生产部
20180801
12
检测所需要的试剂、仪器确认
分析室
20180801
13
升级会员 