厄贝沙坦氢氯噻嗪片R180110立项调研报告可编辑修改word版.docx

1、厄贝沙坦氢氯噻嗪片R180110立项调研报告可编辑修改word版厄贝沙坦氢氯噻嗪片-R-1801-10 立项调研报告1.基本信息1.1注册分类4 类1.2药品名称中文通用名：厄贝沙坦氢氯噻嗪片英文通用名：Irbesartan and Hydrochlorothiazide Tablets主成分化学名：略1.3分子结构（厄贝沙坦）结构式：分子式：C25H28N6O 分子量：428.53CAS：138402-11-61.4分子结构（氢氯噻嗪）结构式：分子式： C7H8ClN3O4S2分子量：297.74 CAS：58-93-51.5BCS 分类厄贝沙坦 2 类或氢氯噻嗪 4 或 3 类其他品种：氯

2、沙坦 1 或 3 类，坎地沙坦酯 2 类，替米沙坦 2 类，缬沙坦 2 类， 奥美沙坦酯 2 类1.6剂型及规格（全球上市沙坦类）厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂：75/12.5，150/12.5，300/12.5,300/25mg；氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂：50/12.5，100/12.5,100/25mg；缬沙坦氢氯噻嗪片剂：80/12.5mg；坎地沙坦片剂：4,8mg；奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂：20/12.5mg。1.7适应症品名适应症特点复方备注厄贝沙坦治疗原发性高血压； 合并高血压的 2 型糖尿病肾病的治疗药效长 11-15 小时， 降压幅度高，糖尿病肾病患者适用有，降压效果提高，防止高钾血症赛诺菲，

3、安博维氯沙坦钾用于治疗原发性高血压药效 6-9 小时，降压幅度低有默沙东，科索亚缬沙坦用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对 ACE 抑制剂不耐受的患者药效降压幅度不高； 对心梗、心衰有疗效有诺华，代文替米沙坦用于成年人原发性高血压的治疗；心梗降压幅度大，长效 20小时半衰期，心梗有勃林格殷格翰，美卡素奥美沙坦酯用于高血压的治疗降压幅度中等，半衰期 13 小时有三共：傲坦坎地沙坦酯治疗原发性高血压半衰期 9 小时有武田：必洛斯1.8用法用量常建议的初始剂量和维持剂量为每日 150mg，饮食对服药无影响。一般情况下，厄贝沙坦 150mg 每天一次比 75mg 能更好地控制 24 小时的血压。本品每

4、日 1 次，空腹或进餐时使用，用于治疗单用厄贝沙坦或氢氯噻嗪不能有效控制血压的患者。推荐患者可对单一成份（即厄贝沙坦或氢氯噻嗪）进行调整。下列情况下可以考虑由单一成份直接转为固定复方治疗：本品 150/12.5mg 复方可以用于单独使用氢氯噻嗪或厄贝沙坦 150mg 不能有效控制血压的患者。本 品 300/12.5mg 复 方 可 以 用 于 单 独 使 用 厄 贝 沙 坦 300mg 或 使 用150mg/12.5mg 复方不能有效控制血压的患者。本品 300/25mg 复方可以用于使用安博诺 300mg/12.5mg 不能控制血压的患者。2.药物特点与作用机理本品是一种血管紧张II 受体拮

5、抗剂即厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药。该复方具有降血压协同作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的选择性血管紧张素II 受体（AT1 亚型） 拮抗剂。不管血管紧张素II 的来源或 合成途径如何，它能阻断所有由 AT1 受体介导的血管紧张素II 的作用。其对血管紧张素II 受体（AT1）选择性拮抗作用导致了血浆肾素和血管紧张素II 水平的升高和血浆醛固酮水平的降低。给予无电解质紊乱的患者单独使用推荐剂量的厄贝沙坦时，血清钾不会受到明显影响。厄贝沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE 激肽酶 II）在该酶的作用下能生成血管紧张素II，也能将缓激肽降解

6、为无活性代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢激活。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂降压机制还没有完全明确。它能影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄（大致等量）。氢氯噻嗪减少血液容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和减低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素血管紧张素醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失。氢氯噻嗪的利尿作用在服药后 2 小时开始，峰效应出现在大约 4 小时，并能持续大约 6-12 小时。3.不良反应在高血压患者安慰剂对照试验中，不良反应总发生率在厄贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂组间无差异。由于临床或实验室不良事件而终止

7、治疗的发生率，厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组要低于安慰剂处理组。不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗周期无关。4.药动学参数合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为60-80%和50-80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为1.5-2 小时和 1-2.5 小时。厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为 96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为 53-93 升。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为 68%，表观分布

8、容积为 0.83-1.141/kg。厄贝沙坦的药代动力学在 10-600mg 范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于 600mg 时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为 157-176ml/min 和 3.03.5ml/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为 11-15 小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积极蓄有限（20%）。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度较高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）值在老年人（65 岁）比年轻人（18-40

9、 岁）稍高，然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为 5-15 小时。口服或静脉给予 14C 标记的厄贝沙坦后，血液循环内 80-82%的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为 6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素 P450 酶 CYP2C9 氧化代谢，CYP3A4 几乎没有作用。厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予 14C 厄贝沙坦后大约 20%的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2%的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快

10、经肾脏排泄。至少口服剂量的 61%在 24 小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌人乳汁。5.参比制剂选择5.1品种国内外研发历史沿革与目前使用情况5.1.1品种国内外上市状态上市国家规格辅料生产商备注英国150/12.5mg；300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片美国150/12.5mg；300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片中国150/12.5mg；300/12.5mg片芯：一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤

11、维素钠、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁等赛诺菲薄膜衣片5.1.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）厄贝沙坦由赛诺菲（Sanofi）研发，首先于 1997 年 8 月 27 日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，之后于 1997 年 9 月 30 日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，于 2008 年 4 月 16 日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA） 批准。由赛诺菲在欧洲和美国上市，商品名分别为 Aprovel 和 Avapro。目前单方美国 21 个文号，复方 66 条；欧盟上市 221 条，日本上市 19 条。全球 72 个国家上市。5.1.3美国食品药品管理局经过治疗等

12、效性评价批准的药品（橙皮书）和日本医疗用医药品品质情报集（橙皮书）参比制剂收载情况美国橙皮书注明参比制剂为赛诺菲公司。5.1.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）2016 年中国 18 岁及以上成人高血压患病率为 25.2%，每年新增患病人数1000 万左右。 目前全国高血压患者人数已超过3 亿 。600 亿元市场，沙坦类36%， 地平类 32%。国内片剂医保乙类，销售额 10 亿元。5.2国内上市情况5.2.1国内该品种批准规格、文号情况品名规格文号公司备注厄贝沙坦氢氯噻嗪片含厄贝沙坦 150mg,氢氯噻嗪 12.5mgH20057227南京正大天晴制药有限公司2015-07-22厄

13、贝沙坦氢氯噻嗪片厄贝沙坦 150mg/氢氯噻嗪 12.5mg-浙江华海药业股份有限公司已过一致性评价厄贝沙坦氢氯噻嗪片每片含厄贝沙坦 150mg与氢氯噻嗪 12.5mgH20133185浙江爱诺药业股份有限公司2013-06-26厄贝沙坦氢氯噻嗪片每片含厄贝沙坦 150mg与氢氯噻嗪 12.5mgH20113240常山生化药业(江苏)有限公司2011-05-055.2.2原研产品进口情况赛诺菲进口：进口批准片剂：75/12.5,150/12.5,300/12.5,300/25mg。5.2.3原研地产化产品上市情况赛诺菲地产。5.2.4国际公认的同种药物进口情况赛诺菲公司生产进口。5.2.5国际

14、公认的同种药物地产化产品上市情况在欧美日上市品种较多。5.3参比制剂选择结论参比制剂选择进口品种为主。5.4其他需要说明的问题标准收载在英国、美国、欧洲等药典。6.国内已申报情况国内目前批准 4 家生产；申请一致性评价 8 家。7.知识产权分析专利已过期。8.项目技术评估8.1原料来源的可靠性与合法性品名文号厂商价格备注厄贝沙坦H20103681浙江天宇药业股份有限公司原料 11 家H20000505浙江华海药业股份有限公司750 元/kg氢氯噻嗪H20113391浙江华海药业股份有限公司800 元/kg原料 8 家H32021088苏州立新制药有限公司8.2制剂工艺及技术分析片剂：略8.3质

15、量标准来源进口标准和 BP、EP 和 USP 标准。9.市场前景9.1抗血压总体市场品名国际销售额（亿美元）原料销量（吨）国内销售（亿元）缬沙坦64.911193.5515厄贝沙坦17.06840.0148氯沙坦钾29.18791.2820坎地沙坦酯24.2564.78不详奥美沙坦酯48.12119.76不详替米沙坦27.11356.6210合计210.633366.01-9.2市场状态目前目标市场为 10 亿元。10.经济效益分析10.1药学研究成本10.1.1原辅料成本品名规格用量价 格备注（ 万元）厄贝沙坦 199.0%120kg9150mg 六批（80 万片）氢氯噻嗪 199.0%10

16、kg0.812.5mg 六批（80 万片）厄贝沙坦 299.0%240kg18300mg 六批（80 万片）氢氯噻嗪 299.0%10kg0.812.5mg 六批（80 万片）一水乳糖、99.0%10kg38.5mg微晶纤维素二氧化硅99.5%羟丙甲纤维素交联羧甲基纤维素钠99.0%硬脂酸镁99.0%10.1.1.1品名规格用量价格（元）备注厄贝沙坦对照品99%10 支5 万厄贝沙坦杂质 A98%5 支1.5 万厄贝沙坦杂质 B98%5 支1.5 万氢氯噻嗪98%10 支2.5 万氢氯噻嗪杂质 A98%5 支1.5 万氢氯噻嗪杂质 B98%5 支1.5 万对照品10.1.1.2品名规格用量价格

17、（元）备注厄贝沙坦氢氯噻嗪片150/12.5mg1500 片150mg*7 片：40 元进口厄贝沙坦氢氯噻嗪片300/12.5mg2100 片300/12.5mg*100 片：50美元进口厄贝沙坦氢氯噻嗪片75/6.25mg200 片75/6.25mg*20 片：42 元对比研究，华海参比制剂10.1.1.3试剂耗材耗材规格用量价格备注硅胶 OD 手性色谱柱硅胶 OD 手性分离色谱柱2 根甲醇色谱纯50L依地酸钠分析纯500g盐酸分析纯5L氢氧化钠分析纯2kg氨水分析纯5L氯化锌分析纯500g硫酸钙分析纯500g醋酸分析纯500ml氯化铵分析纯500g磷酸氢钙分析纯500g硫酸分析纯500g柠

18、檬酸分析纯500g乙醇分析纯500ml乙腈色谱纯50L正己烷分析纯500ml磷酸二氢钾分析纯500ml磷酸二氢钠分析纯500ml10.1.1.4试验仪器及设备仪器型号数量用途备注旋光仪1 台过滤红外1 台红外分析高效液相色谱安捷伦 12601 台液相分光光度计1 台气相色谱仪安捷伦 78201 台气相溶出仪安捷伦10.2临床试验成本10.2.1预 BE有，参见 FDA 指导原则10.2.2BE有，参见 FDA 指导原则10.3预算表1）片剂费用条目研究预算费用工厂费用说明原料 114.5 万元9 万元厄贝沙坦 120kg 以上（150mg,80 万片），按照 750 元/kg 计算原料 120

19、.8 万元0.8 万元氢氯噻嗪 10kg 以上（12.5mg,80 万片），原料 219 万元18 万元厄贝沙坦 240kg 以上（300mg,80 万片），按照 750 元/kg 计算原料 220.4 万元0.8 万元氢氯噻嗪 10kg 以上（12.5mg,80 万片），辅料2 万元5 万元杂质对照品2 万元5 万元对照品0 万元0.86 万元150/12.5mg*7 片：40 元对照品0 万元0.86 万元300/12.5mg*7 片：？元参比制剂1 万元2 万元约 1500 片：150/12.5mg*7 片：40 元参比制剂1 万元2 万元约 2100 片： 300/12.5mg*100

20、 片：？美元上市对照0.5 万元0.5 万元500 片（两家或多家公司）耗材20 万元工艺研究150 万元配伍试验、处方研究参比制剂研究20 万元质量研究100 万元中试和生产，两规格稳定性研究80 万元中试和生产，两规格中试放大10 万元20 万元10 万片批次，两规格验证批次20 万元两规格注册费用50 万元两规格预 BE24 万元12 例（可能两次）BE 试验240 万元只做一个规格 48 例，另外豁免资料整理10 万元合计435.2 万元374.82 万元810.02 万元注：中国目前主要销售的是 150/12.5mg 和 75/6.25mg 两种规格。10.4年毛利润估算剂型规格价格

21、/成本销售额备注厄贝沙坦氢氯噻嗪片150/12.5mg150/12.5mg*14 片： 40元/3.3 元200 万盒：8000 万元，利润 1200 万元价格每盒 6 元利润厄贝沙坦氢氯噻嗪片75/6.25mg75/6.25mg*30 片：45 元/5.2 元200 万盒：9000 万元，利润 1400 万元价格每盒 7 元利润11.研究计划项目时间节点说明资料调研20170801-20171030各国标准、工艺资料、辅料、说明书、专利、橙皮书等原料中间体采购20171101-20171201供应商选择原料工艺研究20171101-20180501工艺参数研究和小试原料杂质研究2018050

22、1-20180801杂质 ABCDEF 采购和合成原料中试生产20180501-20180830批量 25kg 和 50kg 各 6 批原料质量研究20180501-20180930晶型、粒度、有关物质、有机残留、光学纯度、含量等原料稳定性研究20180701-20191230加速 6 个月，长期试验 12 个月参比制剂备案20180801-20181001如果进口需办理进口申请参比制剂、对照品采购20181001-20181201采购量确认，也包括其他上市产品药剂学研究20181201-20190325剂量、药动学反向研究20181201-20190301原料、辅料 1234、成品、体外溶出

23、评价原辅料采购20190301-20190501采购小试原辅料等辅料质量研究20190401-20190501所有辅料，检测参比制剂20190301-20190601确认参比制剂：溶区曲线，物化性质：尺寸、刻度、片重、体积、硬度、包衣、比表面积、崩解时间、性状、含量、有关物质、豁免生物等效等制剂生产工艺20190301-20190601干法制粒、湿法制粒或混合直压（参比制剂处方工艺）半片研究20190301-20190601含量均匀度、质量损失不超过 3%，脆碎度小于 1%， 溶出满足，稳定性 90 天 60%湿度稳定（30,60,90 天）测定含量、溶出、有关物质溶出方法建立20190301

24、-20190601参照标准处方研究20190301-20190601配伍试验、正交实验小试研究20190501-201907015 万片小试试验初步质量标准20190501-20190801API、辅料 1234、半成品、产品标准、依据分析方法转移20191001-20191201对比研究或者全部再验证中试批次原辅料、包材采购20190701-20190801中试原辅料、包材采购与检验中试试验20190901-2019110110 万片以上中试试验（3 批次）参数控制20190901-20191101粉碎、混合、制粒、干燥、压片、包衣等杂质研究20190701-20190901有机杂质、残留杂

25、质、未知杂质、无机杂质、依据分析方法验证方案和接受限度20190701-20190901含量方法（API、辅料、成品）、杂质方法（原料、辅料）、杂质降解物（成品）、残留溶剂（API、辅料、成品）、溶出方法（成品）、无机杂质方法（成品）验证/确认参数20190801-20191001专属性（无干扰、分离度大于 1.5、降解 5-20%、强力试验）、线性范围（5 个浓度、含量 80-120%，均匀度 70- 130%,溶出20%）、准确度、精密度、中间精密度及转移、检出线和定量限、溶液稳定性（20,36,48h）、耐用性、色谱图（清晰、标记、时间、签字及可追踪）初步稳定性考察20191201-20

26、200501中试样品的稳定性考察工艺验证20200201-20200301验证 3 批次采购稳定性对比参比制剂20200201-20200301稳定性对比研究稳定性研究20200401-20210401与参比制剂对比BE 备案20200501-20201230预 BE，可能豁免BE 试验20200501-20201230正式 BE，可能豁免申报资料整理20210101-20210501注册申报批准上市20210801-20211201发补或上市附件：1、一致性评价工作节点安排序号项目内容负责部门负 责人时间1原辅料采购采购部201711012原料工艺研究报告合成室201808013原料、中间体质量标准分析室201806014原料及中间体含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案分析室201807015原料及中间体含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）分析室201807016成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移方案分析室201807017成品含量、有关物质、残留溶剂方法转移（试验）分析室201807018原料、辅料、成品分析方法分析室201807019原料用量/批量核算合成室2018080110设备准备情况合成室/生产部2018080111包材、标签、箱子生产部2018080112检测所需要的试剂、仪器确认分析室2018080113